其他
中国核酸制药全景图
1 反义核酸药物
2004年，美国FDA通过全球第一个用于治疗AMD（老年湿性黄斑变性）的核酸适配体药物Macugen。Macugen（哌加他尼钠，Pegaptanib）是最早获批用于眼科的抗VEGF类药物。目前已上市的适配体药物只有NeXstar公司研发的Macugen，2000年NeXstar公司将其转让给EyeTech，由OSI-Eytech和辉瑞公司共同研发和销售，上市后Pfizer负责美国市场。但随着2006年AMD治疗领域迎来第二个抗VEGF药物——雷珠单抗（Lucentis）获批后，瞬间抢走Macugen市场，Macugen销售额直线下降，2007年销售额较2006年下降0.89亿美元。2011年获批的重组融合蛋白药物阿柏西普（Eylea）虽然比Lucentis晚约5年上市，但短时间内就已经奠定了抗体（融合蛋白）在AMD领域的绝对优势地位，2015年Eylea的销售已经超过Lucentis。
数据来自Cancer Research & Clinical Oncology，https://www.clinicaltrials.gov
适配体（Aptamer）是一小段经体外筛选得到的寡核苷酸序列，其以独特的空间结构与相应的配体进行高亲和力和强特异性的结合，可以媲美抗体。与抗体相比，Aptamers具有以下理论上的特点：（1）Aptamers可以通过化学方法合成，获得难度和成本更低；（2）Aptamers与抗体相比，免疫原性更低；（3）分子量小，组织穿透性好，易被细胞内化；（4）靶标更广泛。据报道，Aptamers在肿瘤的免疫治疗中具有重大潜力，可以降低肿瘤诊断和治疗的成本。
5 mRNA药物据报道，仅在2015 年，和 mRNA药物研发相关的 CureVac、Arcturus、BioNTech 和 Moderna等公司累计获得的融投资以及合作订单金额超过 40 亿美元。有人把这一年称为mRNA 药物爆发的一年。
2016 年，随着mRNA 药物和疫苗的临床试验进一步推进，投资者和医药巨头继续加码。2016年 9 月，BioNTech 公司宣布获得罗氏集团旗下Genentech 的 3.1 亿美元投资，共同研发、生产基于 mRNA的个性化癌症疫苗。
mRNA作为药物使用可指导细胞内蛋白质表达或者细胞外蛋白分泌。与用其他类型药物治疗疾病的方法有根本不同，mRNA疗法既可以通过功能性蛋白的表达治疗基因缺陷引发的疾病，又可以通过表达病毒或肿瘤抗原蛋白应用于疫苗，尤其在大规模突发性病毒感染以及肿瘤疫苗、个体化疫苗领域具有很好的潜力。mRNA药物还有一个特点就是在速度和规模方面改变了新药研发方式。在2020年初新型冠状病毒疫苗的研究中，走在前列的大部分是mRNA疫苗。
6 其他核酶（Ribozyme）也是核酸药物的一种，是一类具有生物催化活性的小分子RNA，可以特异性降解靶mRNA，从而阻断特定基因的表达。核酶是1982年美国科学家T.Cech和他的同事在研究含有间隔内含子序列的rRNA前体时发现的，并因此获得了1989年的诺贝尔化学奖。与其他RNA相比，核酶具有比较稳定的三维结构，不易受到RNA酶的攻击。更重要的是，核酶在切断mRNA后，又可以从杂交链上解脱下来，重新结合并切割其他的mRNA分子。这就意味着核酶在体内的活性很高，仅需少量即可发挥作用。核酶的种类很多，从结构上看，主要可以分为两类，一类是发夹状核酶，其切割活性需最小长度为50个核苷酸的片段，其中15个是必须的，这种结构的核酶通常由四个螺旋区和数个环装区组成；另一类是锤头状核酶，长约30个核苷酸，有三个碱基配对的螺旋区、两个单链区和一个膨出的核苷酸构成。随着对核酶的研究不断深入，人们已经认识到核酶在遗传病、肿瘤和病毒性疾病上具有重大潜力。作为基因治疗的一种方式，核酶已试用于HIV、HBV、HCV、HDV等；另外有些实验使用核酶治疗白血病在小鼠上已经取得了较好的效果。然而，基于某些不太明确的原因，到目前为止没有任何核酶类药物上市。
2中国核酸技术/药物代表公司
1 CRO类公司
（1）上海吉凯基因吉凯基因成立于2002年，是国内最早的RNAi服务提供商，提供RNAi产品生产和研发服务，包括RNAi产品、cDNA产品、microRNA产品、病毒产品、细胞产品及Cas9/TALEN等。吉凯基因在shRNA慢病毒包装领域具有独特的技术优势，解决了难于转染的组织、细胞的基因功能研究问题。近年来，吉凯基因也涉足医药领域，专注于细胞治疗、基因治疗和抗体药物的开发，目前已建立有8个细胞治疗产品和3个抗体产品的管线。
来自：上海吉凯基因官网，http://www.genechem.com.cn/index/products/yyguanxian.html?id=57
（2）上海吉玛吉玛基因由张佩琢博士领衔的海归创业团队2003年在上海张江高科技园区创立，2007年在苏州工业园区生物纳米科技园设立总部，控股或参股多家子公司。目前公司有1.4万平方米的生产研发场地，生产研发人员达300余人；具备了从RNA单体，RNA寡聚核酸分子合成，细胞组织高通量筛选，代谢组与基因组检测，SPF动物/转基因动物/PDX模型等多平台组合，形成了完整的RNA研究解决方案。
另外，如苏州贝信、苏州鸿讯、天津赛尔、上海艾博思等公司通过不同的技术平台在不同的核酸研究领域服务于不同层面的客户。
2 反义核酸药物公司--杭州天龙2009年，通过与中国人民解放军军事医学科学院产学研合作，杭州天龙药业公司和浙江天龙创新药物研究院成立，专业从事抗病毒与抗肿瘤两大系列核酸新药开发，核心产品包括CT102、Cantide与Flutide等系列核酸候选药物，应用领域涵盖流感、肝癌、手足口病、肝炎等国家重大疾病防治领域。其中CT102是具有自主知识产权的第一个反义核酸药物，以IGF1R基因为靶点，拟用于治疗肝细胞癌，于2018年3月取得临床批件，目前处于临床I期研究。带头人王升启教授在核酸药物研究领域有多年的积累，其带领的团队自1990年起在我国从零开始致力于反义核酸药物研究，先后在国家自然科学基金、国家“863”计划、国家重大新药创制专项等资助下，攻克了该类药物设计、规模化制备、质控等关键技术瓶颈。
3 siRNA药物公司（1）苏州瑞博瑞博生物成立于2007年，致力于小核酸药物研究和开发。自成立以来，该公司已经建立了专注于RNA干扰（RNAi）技术平台、药物发现及其他相关方面知识的专业化研发团队，进而建立起一条丰富的小核酸药物产品管线，适应症涵盖感染、肿瘤、代谢、心脑血管和神经等多个疾病领域，包括针对乙型肝炎、高血脂症等适应症的siRNA疗法。目前该公司已有3个品种进入临床试验阶段，其中2个产品进入全球临床开发阶段，另有多个品种即将申报IND。成立至今，瑞博开发出核酸制药每个环节的关键技术，如siRNA候选序列的设计、活性筛选、核酸化学修饰、脱靶效应及免疫刺激反应评价、核酸化学以及生物分析方法、核酸制备工艺、中间体及药品质量研究、核酸给药技术及载体制备等，形成了较为完整的小核酸制药技术链和药物研发支撑体系，建立了包括核酸单体、原料药、药物递送载体和药物产品的工业生产能力，组建了核酸制药专业的技术和管理团队。
瑞博的产品线如下：
来自：瑞博生物官网，http://www.ribolia.com/cn/development/index.aspx?HeadID=5
瑞博比较吸引眼球的是其与国外核酸药物领军企业进行的跨国合作。早在2012年，瑞博生物就与夸克制药合作建立了合资公司RiboQuark（昆山瑞博夸克医药科技有限公司），并于2014年1月在中国提交了siRNA药物QPI-1007的临床试验申请，这是一项治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变的国际多中心2/3期关键性临床试验，于2015年获批，已在中国首都医科大学附属北京同仁医院由王宁利教授的团队完成首例受试者给药。QPI-1007是一种人工合成的siRNA，旨在暂时抑制促凋亡蛋白半胱天冬酶2的表达。该研究是在中国进行的首个siRNA药物的临床试验，该受试者也成为中国首例接受小核酸药物治疗的患者。其他适应症如青光眼的研究也在开展中。
2013年，瑞博与美国Life Technologies Corporation就新一代小核酸递送技术达成专利转让协议，瑞博获得该技术在中国的研发和生产的独占许可权利。Life Technologies曾是全球最大的生物技术企业（后被ThermoFisher公司收购），也是小核酸递送技术领域的先行者，其体内、体外核酸递送试剂占到国际小核酸转染市场的70%。这是对瑞博的核酸药物递送技术平台的一次有益补充，也为瑞博的诸多项目向临床推进提供了非常好的支撑。
此外，瑞博生物通过与全球核酸制药领先企业美国Ionis Pharmaceutical的合作，获得了后者三个用于治疗代谢疾病和癌症的反义核酸药物品种。
瑞博生物已经申请70余项专利，其中30余项获得授权，涉及针对多种致病基因的siRNA及相关制剂、治疗应用、给药载体、核苷酸及寡聚核酸分子的工业化制备方法等。
2020年4月3日，瑞博获得4.7亿元人民币的C2轮融资支持，截止此次融资，瑞博生物已获超10亿元融资支持。瑞博生物董事长梁子才博士表示：“随着两个国际小核酸药物的接连面市，小核酸制药经过近二十年的卧薪尝胆，开始进入产业收获期。瑞博生物通过十多年的不懈努力，也进入到快速发展阶段。我们感谢投资机构对瑞博生物的高度认可和大力支持，瑞博生物将不遗余力地继续推进小核酸药物品种研发和技术创新，争取尽早为全球患者带来更加精准、高效的治疗手段。”
（2）苏州圣诺圣诺制药（Sirnaomics）是一家专注于发现和开发针对癌症和纤维化疾病RNAi疗法的生物医药公司，总部位于美国马里兰州盖瑟斯堡，子公司位于中国苏州和广州。该公司正致力于利用多能siRNA鸡尾酒设计和纳米粒子增强治疗导入来推进其专有技术，用以治疗疾病，治疗领域包括抗纤维化药物和癌症治疗药物等。
圣诺制药的领先候选产品STP705（科特拉尼注射剂）利用双靶向抑制特性和多肽纳米颗粒（PNP）优化载体系统，直接敲低TGF-β1和COX-2的基因表达。圣诺已获得美国FDA和中国CFDA的多项临床新药研究（IND），包括非黑素瘤皮肤癌（NMSC）、胆管癌和增生性瘢痕的治疗。根据圣诺产品管线，STP075治疗非黑色素瘤皮肤癌项目已进行三期临床试验，目前试验结果显示STP075能够杀死肿瘤细胞、缩小肿瘤。STP705还获得了美国FDA授予的治疗胆管癌和原发性硬化性胆管炎的孤儿药资格，并指定该药为治疗肝细胞癌的孤儿药候选药物。这是该公司继治疗原发性硬化性胆管炎药物和胆管癌药物之后的第三个此类候选药物。在一系列的临床前研究中，STP705单药被证实可显著改善免疫T细胞在肝细胞癌（HCC）中的浸润，同时也提高了PD-L1抗体在肝癌动物模型中的疗效。这种效应除可作用于PD-1/PD-L1通路外，还可能会达到提高其他免疫检查点抑制剂的疗效。
来自：圣诺制药官网，https://sirnaomics.com/pipeline/
4 saRNA药物公司--中美瑞康中美瑞康是一家初创型新药研发企业，成立于2016年，公司致力于研发以“RNA激活”技术为核心的创新型药与疾病治疗方法。RNA激活（RNAa）技术是目前唯一能够实现内源性基因激活并已进入临床验证的颠覆性技术, 它通过重新开启内源性基因的表达、恢复蛋白质的天然功能来治疗疾病，有望填补现有靶向治疗药物只能抑制靶基因靶蛋白表达的巨大空白。中美瑞康由RNA激活领域的开拓者李龙承教授在中国江苏创立，公司正在开发针对多个疾病领域的候选药物，尤其是罕见病领域，以解决高度未满足的临床需求。
“RNA激活”（RNAactivation，简称RNAa）是一种新的生物学现象和基因调控机制，该机制能够利用小分子RNA（也称小激活RNA，saRNA）实现对体内基因的特异性和长效激活，是生命健康领域应用前景十分广阔并已进入临床验证的前沿性和颠覆性技术，将为无数疾病包括很多目前尚缺乏治疗方法的疾病带来新的希望。
来自：中美瑞康官网，http://www.ractigen.com/pipeline
5 mRNA药物公司（1）斯微生物斯微生物成立于2016年5月，是一家致力于打造精准化癌症免疫治疗技术平台，专注于mRNA癌症个体化疫苗及miRNA靶向癌症干细胞的药物研发的高科技生物技术公司。斯微生物于2018年5月建成mRNA生产中心并开始产品管线研发，其第一个产品SM-Neo-Vac-1，是一款针对晚期消化系统肿瘤患者的新抗原个体化mRNA疫苗。
斯微生物于2019年7月完成了近亿元的A轮融资，投资方包括张江火炬创投、隆门资本、久友智慧、伊泰久友和芳华投资，天使轮投资方龙磐投资追加投资。此轮融资将用于斯微生物mRNA 药物GMP生产中心建设，并开展在三家医院的临床试验及个性化肿瘤疫苗项目IND申报工作。斯微生物也将同步推进后续管线的前期研究。2020年2月，斯微生物又完成了由嘉兴领峰股权投资合伙企业（有限合伙）和港股上市的君实生物共计3000万元的A+轮融资。
相对于其他核酸药物，mRNA疫苗是通过在体外合成翻译抗原的mRNA，然后递送到体内由体内的细胞翻译成抗原蛋白，无需在体外合成蛋白。所以相较于传统疫苗长达数月的生产周期，mRNA疫苗仅需40天即可生产出来，具有独特的时间优势。但是，mRNA疫苗的研发技术门槛和要求也相对较高，对于新技术来说，安全性和有效性仍然是 mRNA 疫苗最大的挑战。到目前为止，mRNA 疫苗疗法尚未完全取得临床上的验证，没有任何一个正式的人用 mRNA 疫苗上市。
来自：斯微生物官网，http://www.stemirna.com/product/index.aspx
（2）其他复星医药与BioNTech达成合作，尽快研发推出针对COVID-19的疫苗产品，从而有效阻止新冠肺炎疫情在全球的蔓延，为了引进mRNA创新型技术，复星医药本次合作将斥资约1.35亿美元。
复星医药已经通过合作的方式进入核酸药物领域。
6 核酸适配体药物公司2004年，美国FDA便通过第一个用于治疗AMD的核酸适配体药物Macugen，但目前国内没有研究核酸适配体药物的公司。因一次意外的发现，AS1411被作为适配体药物研发至今，上世纪90年代末期，Bates的团队设计出能形成三螺旋结构的核酸，检测其对特定基因表达的调控作用。并设计一条由磷酸二酯键作为链接，只含有G和T剪辑的序列作为对照组，意外的是与靶基因毫无互补性的对照组却显示了更强的抗肿瘤活性。该团队经后续的研究将其设计成含有26个碱基的序列，后被英国Antisoma公司购得，命名为AS1411。目前国内的湖南大学谭蔚泓团队研发适配体药物结合物（ApDC）AS1411雷公藤内脂醇结合物（ATC），为雷公藤甲素与核酸适配体偶联，用于高效靶向治疗三阴性乳腺癌。
7 microRNA药物公司 昆山彭济凯丰生物科技有限公司于2013年注册成立，专注于研发微RNA（microRNA，miRNA）相关的小核酸新药和微RNA生物试剂及技术服务，自建了微核酸药库并筛选到一批原创性的治疗代谢类疾病和癌症等方面的潜在微小分子核酸新药，主要治疗糖尿病、肾病，在动物体内效果显著。公司申报生物技术类、新药发明专利18项，其中2项已获授权，另外公司已递交5项PCT申请。其中，可能填补市场空白的1.1类治疗糖尿病肾病的小核酸新药研发项目PJ150021于2018年获得国家重大新药创制科技重大专项立项支持。
8 CDMO公司（1）广州锐博锐博生物总部位于广州开发区，拥有15年以上RNA合成与开发的丰富经验，专注于核酸药物（包括siRNA、反义核酸、miRNA、CRISPR及其它）的开发和生产，提供业界领先的一体化核酸药物CDMO/CMO服务，包括寡核苷酸药物设计、高通量合成与筛选、先导分子的发现与优化、靶向给药系统开发、候选药物的药效研究、寡核苷酸药物CMC服务（工艺开发、分析方法开发与验证、稳定性研究和标准品研究）以及GMP生产等服务。
锐博是国内第一家做寡核酸药物的CMO/ CDMO公司，并且也是国内首个获得药品生产许可证的GMP寡核酸生产基地。2017年，锐博与GE医疗签署核酸药物生产战略合作协议，通过建立深度的战略联盟，共同推进国内核酸药物的产业进展。
（2）合全药业合全药业是药明康德的子公司，在中美两地均有运营，服务于生命科学行业。作为全球新药合作研究开发生产领域（CDMO）的领军企业，合全药业致力于为全球合作伙伴提供从临床前到商业化，高效、灵活、高质量的一站式CMC（化学、生产和控制）解决方案。
2020年1月，合全药业宣布，其寡核苷酸原料药公斤级生产车间正式投入运营，该生产车间面积为2800平方米，坐落于合全药业常州原料药研发及生产一体化基地。目前，合全药业的寡核苷酸平台能够支持各种类型的寡核苷酸产品，如脱氧核糖核酸（DNA），核糖核酸（RNA）和吗啉代反义寡核苷酸（PMO）以及多肽共轭的吗啉代反义寡核苷酸（PPMO）等。这标志着合全药业能够为全球客户提供寡核苷酸原料药从临床前到商业化的一站式工艺开发及生产服务。
（3）凯莱英医药集团凯莱英医药集团（股票代码：002821.SZ）作为全球领先的CDMO企业，已经在小分子药物CMC领域深耕20余年，中西合璧的团队以连续反应和生物转化为代表的绿色制药技术开发和应用，完善的GMP和EHS管理体系的建立，丰富的项目管理经验，已经使凯莱英成为400多家包括全球Top10制药公司和国内外生物医药研发公司的战略合作伙伴或首选供应商。近年来，凯莱英在小分子CDMO领域取得的成功也逐步在以多肽和小核酸为代表的化学大分子和以抗体为代表的生物大分子CDMO业务中得到复制。作为公司战略发展的业务板块，凯莱英积极投身于小核酸药物的制药技术研发，致力于为客户搭建小核酸CMC一站式服务平台。目前，凯莱英已经拥有超过50人涵盖工艺开发、分析开发和GMP生产的小核酸团队，其中多名是拥有10年以上经验的海归博士以及技术专家，团队博士/硕士学历占比超过60%，设备投资接近1亿元。目前，凯莱英已经为多个处于临床前和临床研究阶段的小核酸药物提供CMC服务。
来自：凯莱英官网，http://www.asymchem.com/cn/news_dt.aspx?CID=155&ID=3074
9 小核酸给药载体公司（1）杭州普施康杭州普施康生物科技有限公司成立于2012年，是一家留学人员回国创办的创新企业。专注于小分子药物、核酸及多肽等药物的新型纳米药物制剂的研发与产业化，主要应用于肿瘤、脑神经性疾病、血液疾病及肝硬化等方面的治疗。公司旨在构建药物纳米传递的创新体系，协助医药企业进行产品升级和产品结构化调整，提升其企业竞争力，为大众提供临床疗效更好的药物。
（2）纳肽得纳肽得（青岛）生物医药有限公司由加拿大工程院院士陈璞教授于2017年6月发起创立。公司定位于应用纳米技术开发生物新药，致力于国际领先的小核酸精准医疗产品研发，为癌症治疗提供靶向基因药物和免疫药物，同时研发高效低毒的多肽纳米药物传递系统，用于多种疾病的靶向治疗。纳肽得专注于寻找可以高效递送siRNA的多种载体，最终实现利用小核酸技术治疗疾病的目的。细胞外囊泡和自组装纳米粒技术是其核心技术平台。
10 国内工业药企在核酸药物领域的大动作绿叶生物2017年入股初创企业ExicureInc. 推进新型核酸药物研发，领投1120万美元私募融资，用于开发一种有望突破基因治疗瓶颈的球形核酸疗法（SNA）。
科伦药业在其公司的战略部署上发布，将会通过国际BD牵动前沿技术引进合作，包括核酸药物，但目前尚未看到具体项目信息。
步长药业全资子公司——丹红药业申请了2018年重大新药创制，主要课题为重组新型蛋白药物及基因治疗，核酸药物新品种研发及关键创新技术。
舒泰神致力于研发、生产和销售临床需求未被满足的治疗性药物，包括基因治疗/细胞治疗药物，其研发管线上的STSG-0002注射液，是治疗乙型肝炎病毒感染相关疾病的基因药物，从作用机制上，STSG-0002注射液为携带靶向HBV基因组P区和X区的shRNA序列表达框的肝噬性复制缺陷重组腺相关病毒。它以重组腺相关病毒（rAAV）作为递送载体，将目的基因序列导入细胞转录生成shRNA，shRNA在细胞质中剪切为单链siRNA，随后通过RNAi机制，特异性地沉默HBV复制相关的pgRNA和HBV蛋白表达相关的sRNA，阻断HBV病毒复制，降低HBsAg、HBeAg和HBc蛋白的合成和分泌。还有治疗艾滋病的小核酸基因药物，但该项目尚处于保密阶段，目前暂无可公开信息。 3小结
纵观国内生物技术公司和制药公司在核酸制药领域的发展现状，产业链基本完善：上游包括了核酸研究相关CRO，其中基因功能研究、核酸化学、核酸生物学等的研究结果为核酸药物成药及上市奠定坚实的基础；中游包括药物发现、给药载体研究等，解决核酸制药中的关键障碍；下游CDMO企业为产业化提供有力支撑。而制药工业企业的介入，不仅提振大家对核酸制药的信心，也为这个还在发展中的细分领域带来制药行业的基本经验和资金支持，对于促进核酸药物的快速发展具有积极作用。
基因支持着生命的基本构造和性能，储存着生命的孕育、生长、凋亡等过程的全部信息。核酸药物作为能够直接在基因水平影响病理过程的治疗手段，与大自然的默契程度非常高。核酸药物有望成为继小分子化药和单抗药物之后的又一类爆款产品。
参考文献
罗忠亮，吴锦慧，胡一桥. AS1411核酸适体作为药物的研究进展[EB/OL]. 北京：中国科技论文在线 [2014-03-31]. http://www.paper.edu.cn/releasepaper/content/201403-834.
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