“神药”还是“毒药”，二甲双胍缩短衰老生物体寿命

二甲双胍是II型糖尿病防治指南中推荐的一线用药。不但能够改善胰岛素抵抗、降低血糖，还能预防糖尿病引起的大血管和微血管病变，改善血脂代谢、减少心血管并发症发生几率。

最近，研究人员在Nature Metabolism杂志发文，发现在线虫和人类原代细胞中，在晚期提供二甲双胍时，二甲双胍会缩短寿命，这与它在年轻生物体中的积极作用相反。然而，相关的反应在人类细胞中也有观察到。

二甲双胍的作用“因龄而异”

二甲双胍的抗衰老作用已经是旧闻了。二甲双胍本身是一种用于治疗糖尿病的基础药物，在一系列的动物实验中，二甲双胍表现出了显着的延寿功能。而且二甲双胍在临床上应用广泛，大量使用二甲双胍的糖尿病人也为我们提供了数据，他们相比同龄的健康人，寿命更长。

不过值得注意的是，诸多有关二甲双胍抗衰老有效的动物研究，使用的动物其实都还算“年轻力壮”，少数在老年动物中进行的研究则给出了不同的结论——要么是没有观察到二甲双胍的延寿效果，要么因为“剂量过大”而出现了生物毒性。

二甲双胍在年龄面前是否公平？

研究者们决定调查下二甲双胍在年龄面前是否公平的问题。

研究者们选定了四个年龄段的线虫，年轻的（AD1），繁殖衰退期的（AD4），中年的（AD8），老年的（AD10），可以理解为越来越衰老。相对的，二甲双胍浓度则确定了三个值，延寿效果最佳的50mM，中间值25mM以及实验中表现出延寿效果所需的最低剂量10mM。

AD1和AD4组，所有测试剂量的二甲双胍都能延长寿命；AD8组，50mM和25nM降低了中位年龄、但提升了最大寿命，10mM可以延寿、没有有害影响；对老年的（AD10）来说，所有测试剂量的二甲双胍都堪比毒药，大量线虫在给药24小时内“光荣牺牲”。

衰老线虫使用二甲双胍后更快死亡

研究者们从二甲双胍的作用机制出发，分别怀疑了微生物和AMPK两条可能有关的通路，不过它们都不是关键。二甲双胍还有一个非常重要的作用就是抑制线粒体电子传递链（ETC）复合物Ⅰ，这能够影响线粒体膜电位和ATP的产生。

当研究者尝试给先天线粒体功能缺陷的线虫吃二甲双胍，它们果然早早地就中了“二甲双胍的毒”，利用药物抑制线粒体功能，也能够得到类似的实验结果。

抑制线粒体功能+二甲双胍=致命

为了进一步确定这种年龄效应在人类中是否存在，研究者们对人类皮肤成纤维细胞进行了研究，多次传代的细胞能够比较好地模拟出衰老的特征，包括线粒体的减少。

结果

高剂量的二甲双胍对年轻细胞和年老细胞存在一定毒性，但年老细胞表现出的生存更差，对低剂量也更不耐受。在对耗氧率（OCR）的测量中也发现，二甲双胍对线粒体呼吸有显着影响，年老细胞受到的抑制更强，并且能够加剧衰老相关的线粒体功能障碍，导致呼吸衰竭。有氧呼吸被抑制，糖酵解也填不上空，ATP生产肯定要受影响。

而且被认为对年轻线虫延寿效果最佳剂量的50mM，对中年线虫表现出了一定的生物毒性。研究者对线虫体内的ATP水平进行了测量，发现二甲双胍对年轻线虫ATP没有负面影响，但老年线虫体内的ATP水平则下降了76%之多。

这意味着，二甲双胍+衰老，对于生产生命的动力源的ATP来说，可能是一场毁灭性打击。

二甲双胍使老年线虫体内的ATP大幅度下降

那么想要对抗二甲双胍的“年龄歧视”，就要解决ATP的问题。

此前研究已经发现，在线粒体功能障碍或碳缺乏的情况下，TOR抑制剂雷帕霉素能够稳定ATP水平，也有研究显示，雷帕霉素和二甲双胍联合应用能够进一步提高延寿效果。果然实验中增加雷帕霉素以后，大大减轻了二甲双胍的“毒性”。因此，该研究数据共同表明，二甲双胍在晚年诱导保守代谢途径的有害变化，这可能使人们对其在没有糖尿病的老年人的益处产生怀疑。

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【主创团队】

作者：小辛巴

编辑：Wendy

排版：Jacqueline

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