坦西莫司——令人长寿的抗癌药

嘤其鸣专栏作者
不务正业的药学生

坦西莫司（Temsirolimus，商品名：Torisel^®）由原惠氏制药公司研发，于2007年5月由美国FDA批准上市，用于治疗肾细胞癌。该药是第一款作用于mTOR的抗肿瘤药物。肾细胞癌是一种常见的癌症，约占所有癌症的2-3%，并且晚期肾细胞癌的5年生存率只有5-10%。

坦西莫司作用的靶点mTOR蛋白是极其重要的一类蛋白，是哺乳动物代谢调节的中枢，参与多种细胞与组织的生理活动，在细胞生长、分化、转移和存活中有极其重要的地位，是肿瘤治疗中的一个热门靶标。

图1. 坦西莫司的化学结构式

坦西莫司是以雷帕霉素为原料，经过半合成得到化合物。雷帕霉素是从一种土壤细菌中分离出来的天然产物，由于该药具有免疫抑制作用而被美国FDA批准上市。其作用机制比较独特，雷帕霉素的红色部分结构与下图中蓝色的FKBP、蓝色部分结构与绿色的mTOR形成复合物。

而mTOR通过活化p70S6K1 和4EBP1蛋白调节细胞的分化，而将其抑制后，细胞分裂将停止在G1与S期。这说明雷帕霉素及其类似物具有抗肿瘤的潜在活性，基于此机理，雷帕霉素之后用于抗肿瘤研究，得到一系列衍生物并测试它们的抗肿瘤活性。

图2. 雷帕霉素化与FKBP、mTOR作用示意图

从上图可以看出，雷帕霉素的结构很复杂，在形成的大环中具有31个原子，有15个手性中心，且所有的烯基是全反式结构，考虑到这些因素，研究人员认为难以进行全合成或合成效率太低而不经济。所以在合成雷帕霉素类似物时应用的方法是半合成法。主要包括对羟基、多烯基、哌啶酯基进行修饰，或者应用扩环反应使大环增大。

研究人员对雷帕霉素的三烯基进行修饰，利用路易斯酸（SnCl₄, BF₃–OEt₂等作为催化剂）完成氢化反应。但是在这些反应中，反应的位点没有专一性，得到的是多种烯烃与烷烃的混合物。之后将各类化合物分开后，比较各个化合物的活性，最终得出仍是雷帕霉素的活性最好，它们的活性比为雷帕霉素>二烯>烯烃>烷烃。

图3. 对雷帕霉素三烯基进行修饰的产物

雷帕霉素在人体代谢之后发生开环反应，24位的氧与其连接的羰基发生水解，产生secorapamycins，由于secorapamycin几乎无活性，所以为了减少雷帕霉素在体内的消除，研究人员进行了多种设计，比如将27位的羰基转化成肟或腙、或者还原为羟基，在22位上的H置换为空间位阻更大的基团，与空间结构来减少雷帕霉素的代谢。但形成肟之后，化合物的毒性势必增加，这也不是一个理想的选择。

图4. Secorapamycins的化学结构式

图5. 对雷帕霉素进行修饰减少其在体内的代谢

同时，研究人员考虑，如果只secorapamycins修饰能否得到理想的化合物，所以，他们还进行了对雷帕霉素进行开环、扩环反应，首先用NaOH将雷帕霉素的环打开，得到secorapamycin，利用WSC偶联反应，使24位或25位的碳链延长或使环变得更大，但是经过活性测试，这类化合物并没有显著的活性。

图6. 对雷帕霉素进行开环、扩环反应

从构效关系可知，修饰42位上的羟基可以使化合物的性质发生改变，可以增加药物的活性。一般而言，大多与42位羟基反应形成酯基、磺酸基、酰胺基之后活性较好。由于在31位上也有一个羟基，在反应的时候势必也会使31位的羟基发生反应，而得到二者的混合物，最终只能用色谱方法将它们分离开，而目前仍没有对42位的专一的反应。

在之前经历大量的失败与活性测试之后，得出两个化合物WAY-129327 和WAY-130779活性较好，它们是对42位羟基进行修饰，进而增加化合物的活性与稳定性。在最终的体内测试后，结果表明WAY-130779在溶解度、稳定性和结晶性更佳，更适合临床试验中注射使用。

图7. 42位羟基修饰后的两个候选化合物

WAY-130779在III临床试验中，招募626位未经过任何治疗的晚期肾细胞癌患者，进行试验的主要目的是对使用WAY-130779与使用IFNα的患者进行比较，在总生存率（OS）、无进展生存率（PFS）、客观缓解率（ORR）与药物安全性等问题上进行研究。结果显示，单独使用25 mg WAY-130779的患者的OS与PFS比单独使用IFNα的患者有显著提高。WAY-130779也就是坦西莫司（Temsirolimus，商品名：Torisel^®）最终被美国FDA批准上市。

坦西莫司与雷帕霉素作用机制类似，都是与FKBP、mTOR结合形成复合物。而人们对于mTOR的兴趣不止局限于抗肿瘤，如今，温饱思长寿，长生不老是人们狂热追求的梦想，作为保守靶点的mTOR，有着使人们长寿的“密码”，而作为其抑制剂的坦西莫司，基于人们对其十分了解，也作为抗衰老药物作为研究重点，也许若干年后，坦西莫司会焕发更强的生命力。

参考资料：

1、Temsirolimus, an Inhibitor of Mammalian Target of Rapamycin.

2、Degradation of rapamycin and its ring-opened isomer: role of base catalysis.

3、Unleashing the Power of Semi-Synthesis:The Discovery of Torisel^®.

4、Selective anti-cancer agents asanti-aging drugs.

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