波生坦：构效关系+试错探索——地毯式的探索历程

刘sir 专栏作者
药物研发领域小白，对药物研发曲折历程有浓厚兴趣，愿与诸君共同学习。

波生坦由瑞士爱克泰隆公司开发，首先于2001年获美国FDA批准，是治疗肺动脉高压的首创药物。波生坦可显著降低患者肺和全身血管阻力，从而可在不增加患者心率的情况下增加心脏的输出量、改善患者的运动能力和血流动力学指标，故自上市后一度居于肺动脉高压用药市场之首。2006年进入中国市场时价格极高，为了能更好的开拓我国市场，价格虽逐年下降，但仍不菲，甚至有些患者每个月的工资还不够一盒药钱。目前国内只有原研药，尚无仿制药上市，相比之下，印度生产波生坦仿制药，售价为2300元，约为原研药的6折。

故本文将简要介绍波生坦的研发之旅，愿越来越多的国内企业加强对该类药物的研发，给患者以光明和希望。

01

先导化合物的发现

由于缺乏内皮素受体(ET)的三维结构信息，研发人员难以进行理性的分子设计。故以10个化合物为一组的混合物为受试对象，通过高通量筛选获得了10万个化合物，发现化合物A具有较好的生物活性。该衍生物除了容易合成外，还具有优化位点多的优势，所以是一个比较理想的先导化合物。嘧啶环除1位和3位不能变换外，其余的位置均可进行修饰，研发人员通过构效关系和试错探索等方法，对其进行了全面的研究，共合成了1200个目标化合物，并测定了它们的生物活性。

02

嘧啶环4位取代基的变换

磺酰胺的NH甲基化后，活性显著降低，表明氮上的氢原子对活性的必要性。4位苯环上的Cl被CF3取代后，对ETA的活性略有降低，但是对ETB的活性提高三倍，这可能是由于CF3的空间体积大，疏水常数大，提示了苯环上的亲脂性基团可能有利于提高活性，这为后续的优化提供了方向。

03

嘧啶环5位取代基的变换

进一步用亲脂性更强的叔丁基取代三氟甲基，同时对5位苯环上的取代基进行变换，合成的化合物中，3的活性显著提高，且动物试验表明对高血压猴具有较好的降压活性。将化合物3上的3'-甲氧基移至2'位后，活性略有降低，但是可显著的提高扩张大鼠主动脉活性(pA2: (-log EC50) =6.02)。

04

嘧啶环2位取代基的变换

在化合物4的嘧啶环的2位上引入苯环后活性显著提高(pA2=6.90)。并在此基础上做进一步的结构优化，结果显示2位被2'-嘧啶环取代后的化合物6，对ETA和ETB均有良好的活性，且功能活性高达pA2=7.40。对衍生物6的构效关系研究表明，去除叔丁基则活性降低(7)；磺酰胺基甲基化后活性消失(8)；苯环5位的甲醚基去甲基化成羟基活性显著减弱(9)；嘧啶母核换成苯基的活性也减弱(10)。

05

成药性研究

理化性质研究发现，衍生物6在水中的溶解度为0.3%，呈弱酸性(pH=7.4)，logP=3.1，logD=1.3，pKa=5.1。药动学研究发现，口服生物利用度F=50%，口服给药后3～5 h血药浓度达到峰值。分布容积大约为18 L·kg^-1，清除率大约为8 L·h^-1，消除半衰期t_1/2为5.4 h，与血浆蛋白结合率98%，主要是白蛋白，具有较好的成药性。随后将其命名为波生坦(bosentan)，经临床Ⅲ期试验研究，于2001年美国FDA批准上市，用于治疗肺动脉高压。每日口服2次，初始剂量每次62.6 mg，维持剂量为每次125 mg。

参考文献

[1] Yanagisawa M, Kurihara H,KimuraS, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelialcells. Nature, 1988, 332: 411-415.

[2] Burri K, Clozel M, Fischli W,et al. Verwendung von Sulfonamiden als Heilmittel

und neue Sulfonamide. EP 510526.28, 28 Oct,1992, F Hoffmann-La Roche,Germany

[3] Neidhart W, Brau V, Bur D, etal. Thediscovery of non-peptide endothelin receptor antagonists. Progression towardsbosentan. Chim Int JChem, 1996, 50: 519-524.

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