结合QbD谈谈QTPP与COAs的制定
QTPP取自于Quality Target Product Profile的首字母，即为目标产品的质量概况，它是从理论上进行前瞻性总结某个产品的质量属性，以确保最终药物在临床上的安全性与有效性。QTPP是QbD的基本元素，是仿制药的基本设计基础。对于仿制药ANDA而言，我们需要仿制的目标及方向越早制定越好，为此，我们可以基于活性成分API的特性、RLD的特征、RLD说明书及目标患者等信息来辅助我们尽早的确认我们要仿制的目标。
QTPP应包含所有能确保其与RLD具有相同安全性与有效性的相关质量属性，从制剂角度出发，可从以下几点建立QTPP：
• 预期药物的临床用途、给药途径、药物剂型、处方组成和给药系统；
• 服用剂量、产品规格；
• 包装形式及包装材料；
• 药物释放和影响药物代谢动力学的属性(如气动性能等)；
• 药品有效期及其在有效期内的质量属性；
• 药品的给药方式与说明书的一致性及是否有可替代性的给药方式。
如果从药品研发初始阶段就在脑海中形成QTPP的概念，那么，最终我们可获得一个稳健的处方及生产工艺，并且能保产品的关键质量属性。
COA取自于Critical Quality Attribute的首字母(certificate of analysis也简称COA)，即关键质量属性，它是指包括制剂成品在内的输出物料的理化性质、生物学或微生物学性质(特征)，并且这些性质均需保持在一个合适的限度、范围或分布内，以确保最终的产品能达到预期的质量要求。“输出物料”可以是中间体，也可以是最终的成品，因此，COA既可是成品的COA，也可以指中间体COA。
QTPP与COA可以是包含关系，从QTPP中挑选出COAs的关键在于如果某种属性超出了范围时，由风险评估获得的该属性对病人是否有重大影响。
以QbD中普通口服片剂为例，分析其QTPP可包含以下几方面：
1.剂型：片剂。药学等效性要求其与RLD具有相同的剂型；
2.剂型设计：速释片剂，不含刻痕，不包衣。速释设计需符合说明书的描述；
3.给药途径：口服。药学等效性要求其与RLD具有相同的给药方式；
4.剂量规格：20 mg。药学等效性要求与RLD具有相同的剂量规格；
5.药代动力学：快速释放，Tmax小于等于2.5h，且与RLD具有生物等效性。需同时确保快速起效性和临床有效性；
6.稳定性：室温下有效期至少为24月。有效期不能差于RLD；
7.药品质量属性：药学等效性要求以下几项需满足药典规定的要求或其它质量方面的标准
物理属性(性状)；
鉴别
含量
含量均匀度
溶出度
有关物质
残留溶剂
水分含量
微生物限度
8.包装系统：适合该产品的合格包装系统。确保与RLD具有一致或更长的有效期，并且需确保在运输过程中片剂仍具有完整性(不会磕破)；
9.服用方式与说明书保持一致：食物对产品的影响需与RLD保持一致。例如，RLD说明书中表明，食用高脂餐后会对AUC、Cmax增加8-12%，但服用该产品时可不用考虑食物对影响。
10.可替代的服用方式：无。RLD说明书中未提及。
上面以QbD普通片剂为例列出总结了其质量属性，对于该产品而言，含量、含量均匀度CU、溶出度和有关物质可视为“关键质量属性COAs”，因为这些属性可能会受到处方、工艺变量的影响而发生改变；除此之外，鉴别、残留溶剂、微生物限度也属于关键质量属性COAs，但这些属性不大可能受处方、工艺的影响而发生改变(但是，它们仍是QTPP的目标要素)，所以，在药物开发过程中，这些COAs可先不做考虑。
研发过程中需关注的COAs
含量Assay
一般对制剂含量的要求为“标示量的100%”，并且含量的变化有可能会影响到药物的临床有效性和安全性。在制剂研发过程中，工艺的改变可能会对制剂成品的含量有影响，所以，在研发过程中应同时关注制剂含量是否符合标准。切记不可轻易采用过量投料方式强制将其含量提高。
含量均匀度CU
药典对含量均匀度有相应的要求，如USP可参考USP<905>Uniformity of DosageUnits章节，《中国药典》可参考《0941》章节。含量均匀度的差异同样有可能会影响到药物的临床有效性和安全性，并且制剂的处方和工艺均有可能会引起含量均匀度的变化，因此，在制剂研发过程中，制剂含量均匀度需关注。
溶出度Dissolution
如果溶出度不符合标准，可能会影响药物在体内的生物利用度；而溶出度可能会受到处方和工艺的影响而发生改变，所以，溶出度需在整个研发中受到关注。
降解产物Degradation Products
降解产物可能会影响到药物的安全性，因此，其含量限度必须根据药典、ICH或RLD的杂质限度(如临近效期RLD的杂质含有水平)进行控制，以此来减少其对病人的影响。制剂研发过程中，处方或工艺的变化可能会对降解产物的含量产生影响，因此，在整个研发过程中需关注此项内容。
研发过程中无需关注的COAs
鉴别Identification
鉴别对于安全性和有效性来说是非常重要的指标，但这不意味着在前期药物研究过程中我们就得时时关注它，因为良好的质量体系能对其进行有效的控制，并且在最终的产品放行时也会对其进行监控。因此，制剂处方或工艺的变动对“鉴别”的影响几乎不涉及，在药物研发阶段也就无需对其进行深入研究。
残留溶剂Residual Solvents
“残留溶剂”在药典中的定义为有机挥发性化学品(如乙醇)，其用于或生产于原料药或辅助剂的生产过程中，或制剂的制备过程中；这些有机挥发性化学品未通过实际技术完全去除而残留在产品中。在研发过程中我们可能会根据项目特点选择适当的溶剂，常用的如乙醇；然而，残留溶剂不提供治疗作用，它们应尽可能的在最终被去掉，最终不应超过安全数据所支持的水平。
根据残留溶剂对人类健康的潜在风险评估，可将其分为Class I、Class II、Class III，具体可参见USP<467>章节，如若产品中有使用某种溶剂，则应根据相应的药典标准进行有效控制。然而，若产品中未使用任何溶剂，则在制剂研发过程中则不需关注此项内容。
微生物限度Microbial Limits
微生物不符合相关法规限度要求可能会引发安全问题，但若选用的原辅料均符合相关限度要求，则一般在制剂研发过程中不需过多关注此项内容。水含量可能会引起微生物问题，这个问题一般可通过最终产品的水分含量进行控制。
所有的质量属性都是产品的目标元素，这些属性可以是关键性的，也可以是非关键性的；但它们均应该通过一系列好的质量管理体系、合适的处方、以及工艺设计来获得。在药物研发过程中，我们一般仅关注那些会受处方、工艺影响较大的一些COAs。
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