重磅：RNAi疗法再迎新突破

前言

2021年4月1日，NEJM发表了Lumasiran的最新Ⅲ期研究结果。Lumasiran是一种皮下注射的治疗原发性1型高草酸尿症（PH1）的RNAi药物，研究结果显示Lumasiran能够减少原发性1型高草酸尿症（PH1）患者尿草酸排泄，大多数患者在接受Lumasiran治疗6个月后尿草酸排泄的水平正常或接近正常。这一发现将为全球原发性1型高草酸尿症（PH1）患者带来新希望，同时也将为RNAi疗法在重大疾病领域的应用提供基础。

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PH1疾病简介

原发性高草酸尿1型（PH1）是一种非常罕见的遗传性疾病（发病率百万分之一到百万分之三），由AGXT基因突变引起机体乙醛酸-氨基转移酶（AGT）缺乏。AGT可以催化乙醛酸转化为甘氨酸。当AGT活性缺失时，乙醛酸转化为草酸，形成不溶性草酸钙晶体。过多的草酸盐会导致肾脏和其他器官中积累不溶性钙盐，导致进行性器官损伤。草酸钙在肾脏的积聚可能导致肾结石和进行性肾衰竭。尿路沉积物可导致排尿困难、尿中有血和反复尿路感染。其他身体组织中的不溶性钙沉积可导致骨痛、视力下降、刺痛、麻木或四肢疼痛、肝脾肿大以及心脏系统问题（心脏传导阻滞）。

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虽然有部分患者发病期较晚，但是大多数患者在出生至25岁期间即会出现发病症状。在大约20%的患者中，PH1的症状在6个月大时出现。半数以上的PH1患者在儿童期或青春期发病。在青春期发病的患者中，最常见的表现是肾结石。相比之下，那些在儿童早期出现的患者通常会出现排尿困难、尿中有血以及反复出现尿路感染。有些患者直到四十多岁或五十多岁才出现症状。

PH1的治疗主要是为了防止草酸钙的形成和沉积，增加液体摄入量是极其重要的一种预防手段。建议使用草酸钙结晶抑制剂（即柠檬酸钾或柠檬酸钠、正磷酸盐和镁）和膳食干预进行预防治疗。补充维生素B6（吡哆醇）对大约30%的患者有效，一旦出现肾结石需要包括冲击波碎石术、经皮肾镜取石术和/或输尿管镜检查等方法治疗。

早期肝移植或肝、肾联合移植是一种有效的治疗选择。因为缺乏肝脏乙醛酸-氨基转移酶（AGT）导致肾衰竭，早期肝移植可以避免肾移植的需要。但是单靠肾移植是不够的，因为受影响的肝脏也可能破坏新的肾脏。

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Lumasiran产品详情

Lumasiran是一种双链小干扰核糖核酸（siRNA），由Alnylam公司研发。通过RNA干扰靶向肝细胞中的HAO1信使核糖核酸（mRNA），从而降低乙醇酸氧化酶（GO）酶的水平。乙醛酸是一种生产草酸的底物，GO酶水平的降低可以降低了乙醛酸的含量，从而抑制肝脏中草酸的产生并使其正常化，阻止PH1疾病的进展。

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2020年11月19日，欧盟批准了Lumasiran用于所有年龄组PH1的治疗。2020年11月23日，美国批准Lumasiran用于成人和儿童患者PH1的治疗。目前，Lumasiran多项临床试验仍在进行中。一项名为OLE的 II期扩展研究（NCT03350451）正在评估Lumasiran对PH1成人和儿童的长期疗效和安全性，预计研究完成日期为2023年6月。两项Ⅲ期临床试验ILLUMINATE-A和ILLUMINATE-B（NCT03681184和NCT03905694）正在评估Lumasiran治疗小于6岁的婴儿和儿童PH1患者的长期安全性和有效性，预计完成时间为2024年1月和2024年8月。另外一项名为ILLUMINATE-C（NCT04152200）的试验正在评估所有年龄段PH1晚期患者的疗效和安全性，目前正在招募，预计2025年7月完成。

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Lumasiran Ⅲ期临床阳性结果

在这项Ⅲ期临床试验中，共招募了39名。其中26名患者被分配到Lumasiran组，13名患者被分配到安慰剂组。Lumasiran组中，患者尿液中的草酸含量平均降低65.4%，安慰剂组平均降低11.8%，最早在1个月就出现了降低。在研究的第六个月，84%的接受Lumasiran治疗的患者24小时尿草酸水平不高于正常范围上限的1.5倍，而接受安慰剂治疗的患者为0%；此外，52%接受Lumasiran治疗的患者24小时尿草酸水平等于或低于正常范围的上限，而接受安慰剂治疗的患者为0%。

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安全性数据显示，85%接受Lumasiran治疗的患者和69%接受安慰剂治疗的患者报告了不良事件，这些不良事件的严重程度均为轻度或中度。无严重不良事件或死亡。Lumasiran组有一名患者因疲劳和注意力障碍等不良事件而停止治疗。最常见的不良反应是注射部位反应（38% VS 0%），使用Lumasiran比使用安慰剂更频繁。所有注射部位的反应都是轻微和短暂的，故没有导致治疗停止。最常见的症状是红斑、疼痛、瘙痒和椎间盘突出，但两个治疗组均未出现肝脏不良事件。

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已上市RNAi药物汇总

目前，在RNAi领域中，仅有四款RNAi药物获得监管机构的批准，分别是Patisiran、Givosiran、 Lumasiran和Inclisiran，这四款产品都是Alnylam公司研发。换句话说，在RNAi疗法商业化阶段中，Alnylam公司坐拥绝对的统治地位。

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2018年10月，Patisiran （Onpattro®）脂质复合物注射液正式获得美国食品药品监督管理局（ FDA）批准，该药被批准用于成人遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性引起的周围神经病变（多发性神经病，polyneuropathy）。该药是获准上市的首款RNAi药物。

2019年11月20日，第二款RNAi药物Givosiran (Givlaari®，皮下制剂) 批准上市，用于治疗成人急性肝卟啉症(AHP)。Givosiran是首个采用ESC-GalNAc递送技术的RNAi药物，药物的获批上市揭开ESC-GalNAc靶向修饰技术时代。

2020年11月23日，美国FDA批准药物Lumasiran（商品名：Oxlumo®）用于原发性1型高草酸尿症的治疗，这是FDA批准的第三款RNAi药物，RNAi疗法的时代正在逐步到来。

2020年12月09日，欧盟批准了Inclisiran（商品名Leqvio®）上市，适应症为成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。该产品通过RNAi技术特异性靶向细胞内PCSK9合成，以帮助清除血液中的坏胆固醇。（现被诺华收购）

目前，Alnylam公司的研发管线已经覆盖遗传疾病、心脏代谢疾病、肝感染性疾病，以及中枢神经系统(CNS)和眼部疾病领域。

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小结

Lumasiran的获批不仅仅为全球原发性1型高草酸尿症（PH1）患者带来新希望，也为RNAi疗法在重大疾病领域的应用提供基础。随着Inclisiran在欧洲获批，全球上市的RNAi药物已经来到4个。虽然Alnylam公司在全球RNAi药物研发上拥有全球领先的地位，但是随着基础研究的发展和RNA药物递送技术的不断进步，相信未来有更多公司的RNAi药物上市，惠及千万民众。同时也相信随着国内研究的深入，在不久的将来属于中国的RNAi药物也将与大家见面。

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参考文献：

[1] Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, Koren MJ, O'Riordan WD, Cochat P, Deschênes G, Shasha-Lavsky H, Saland JM, Van't Hoff WG, Fuster DG, Magen D, Moochhala SH, Schalk G, Simkova E, Groothoff JW, Sas DJ, Meliambro KA, Lu J, Sweetser MT, Garg PP, Vaishnaw AK, Gansner JM, McGregor TL, Lieske JC; ILLUMINATE-A Collaborators. Lumasiran, an RNAi Therapeutic for Primary Hyperoxaluria Type 1. N Engl J Med. 2021 Apr 1;384(13):1216-1226. doi: 10.1056/NEJMoa2021712. PMID: 33789010

[2] https://www.alnylam.com/our-products/

[3]https://www.clinicaltrialsarena.com/projects/oxlumo-lumasiran-for-the-treatment-of-primary-hyperoxaluria-type-1-ph1/

[4] https://myriadwomenshealth.com/diseases/primary-hyperoxaluria-type-1/

[5] Scott LJ, Keam SJ. Lumasiran: First Approval. Drugs. 2021 Feb;81(2):277-282. doi: 10.1007/s40265-020-01463-0. PMID: 33405070.