深度盘点：热门补体药物解析以及未来展望
补体系统是人初始免疫的重要组成，是补充抗体活性的血清成分，主要由肝细胞和巨噬细胞产生，辅助特异性抗体使细菌溶解。补体激活途径主要包括三条：经典激活，凝集素激活和旁路激活。
经典激活（Classical pathway）：抗原抗体复合物结合C1q启动。
凝集素激活（Lectin pathway）：感染早期， 机体炎症反应诱导肝细胞释放急性期蛋白MBL，C反应蛋白等。
旁路激活（Alternative pathway）：病原微生物直接从C3激活。
三种途径具有共同的末端通路，C2-C9裂解产生活性片段，形成膜攻击复合物MAC进而溶解细胞。
图1 补体激活途径
虽然补体系统可以帮助机体抵抗病原入侵和感染，但其失衡也参与了大量炎症性和自身免疫性疾病，其中，肾脏对补体介导的损伤具有明显的敏感性。补体参与病理过程的几大主要表现为：
过量触发因素累积：脓毒症中PAMPs和创伤中DAMPs过度积累
异物：血液透析中使用的透析袋大量激活补体
补体基因和蛋白质的变化：包括阵发性夜间血红蛋白尿（PNH），老年性黄斑变性（AMD），非典型溶血性尿毒综合征（aHUS），C3肾小球疾病（C3Gs）等。在aHUS中，旁路激活途径组分中一个或多个基因改变增加易感性，并且大约60%的患者发现了导致补体调节失调的基因异常；对于C3Gs，自身抗体稳定C3转化酶，导致体内循环存在大量活性C3片段，引发肾小球肾炎。
免疫复合物沉积：IgA肾病和狼疮性肾炎。IgA肾病中，IgA发生异常糖基化，被自身抗受体识别结合，导致肾小球免疫复合物沉积，激活补体。
图 2 补体相关疾病
近十几年来，针对补体的药物逐渐受到重视。
2007年，FDA批准了补体领域第一个药物，其为针对C5的补体特异性药物，依库珠单抗（eculizumab，SolirisTM，Alexion Pharm），用于治疗罕见病突发性睡眠性血红蛋白尿症PNH，并随后将适应症扩展为aHUS，乙酰胆碱受体自身抗体阳性的广泛性重症肌无力（gMG），以及水通道蛋白AQP4自身抗体阳性的视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）。
紧随其后的2008年，重组血浆丝氨酸C1脂酶抑制剂C1-INH（Cinryze）获批用于遗传性血管水肿，尽管C1-INH不是一种严格的补体特异性药物，但其发现推动了几项针对经典激活和凝集素激活途径的联合靶向临床实验治疗。
因此，目前为止，补体领域临床获批药物仅有一款SolirisTM，包括其优化后的长效版本raculizumab（UltomirisTM，Alexion Pharm），显然不能满足临床需求。目前临床开发的补体药物种类主要为多肽和单克隆抗体，个别为小分子和SiRNA，多为孤儿药，其中绝大多数适应症为罕见病。
表格1 临床在研补体药物汇总（截止2021年4月）
机制分类 | 靶点 | 药物 | 公司 | 药物种类 | 临床阶段 | 适应症 |
阻断效应因子 | C3 | AMY-101 | Amyndas | 非聚乙二醇化肽 | Ib | ABO血型不合的肾移植 |
IIa | 血液透析引起的炎症 | |||||
IIa | 牙周病 | |||||
IIa | C3肾小球病 | |||||
IIa | 阵发性睡眠性血红蛋白尿 | |||||
Pegcetacoplan | Apellis | PEG化肽 | III | |||
II | 自身免疫性血解性贫血 | |||||
II | C3肾小球病 | |||||
C5 | Eculizumab | Alexion | 单抗 | III | 肾移植/抗体介导的排斥反应， | |
I/II（终止） | ABO血型不合的肾移植 | |||||
I/II | 阳性交叉配型（抗人白细胞抗原）肾移植 | |||||
III | 复发性视神经脊髓炎 | |||||
III | 移植相关TMAs | |||||
II | 眼科疾病 | |||||
Zimura | Ophthotech Corp | RNA aptamer | II | |||
Tesidolumab | Novartis | 单抗 | II | |||
II | 阵发性睡眠性血红蛋白尿 | |||||
SKY5 | Roche | 单抗 | I/II | |||
Pozelimab | Regeneron | 单抗 | I | |||
ABP959 | Amgen | 单抗 | III | |||
SB12 | Samsung Bioepis | 单抗 | I | |||
Cemdisiran | Alnylam | SiRNA | II | |||
Coversin | Akari Therapeutics | 蛋白质 | II/III | |||
II/III | aHUS | |||||
Zilucoplan | UCB/Ra Pharmaceuticals | 多肽大环 | III | gMG | ||
III | 阵发性睡眠性血红蛋白尿 | |||||
II | 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 | |||||
Ravulizumab | Alexion | 单抗 | III | aHUS | ||
I/II | gMG | |||||
C5a | IFX-1 | InflaRx | 单抗 | II | 脓毒症 | |
IIb | 化脓性汗腺炎 | |||||
C5aR1 | Avacopan | ChemoCentryx | 小分子 | II | aHUS | |
III | 抗中性粒细胞浆受体相关性血管炎 | |||||
II | C3肾小球病 | |||||
IPH5401 | Innate Pharma | 单抗 | I/II | 肿瘤 | ||
Factor D | Lampalizumab | Genetech | Fab | III | 眼科疾病 | |
ACH-4471 | AchiHion | 小分子 | II | C3肾小球病 | ||
Factor B | LNP023 | Novartis | 小分子 | II | ||
II | 阵发性睡眠性血红蛋白尿 | |||||
Factor H | ACH-4471 | AchiHion | 小分子 | II | ||
Properdin | CLG561 | Alcon/Novartis | 单抗 | II | 眼科疾病 | |
FB | IONIS-FB-LRx | Ionis Pharmaceuticals/Roche | PEG化肽 | III | 眼科疾病 | |
阻断转化酶 | C3/C5 | Mirococept | Medical Research Council | 蛋白质 | II | 肾缺血再灌注损伤 |
TP10 | Avant Immunotherapeutics | 蛋白质 | II | 心肌梗死 | ||
阻断补体激活 | C1s/r | C1-INH | Cedars-Sinal Medical Center | 蛋白质 | II | 肾缺血再灌注损伤 |
Radboud University | III | 脓毒症 | ||||
Sanquin/UMC Utrecht | I/II | 外伤/全身炎症反应综合征 | ||||
Cedars-Sinal Medical Center | III | 肾移植/抗体介导的排斥反应 | ||||
C1s | Sutimlimab | Sanofi/Bioverativ | 单抗 | II | 自身免疫性血解性贫血 | |
MASP2 | Narsoplimab | Omeros | 单抗 | III | aHUS | |
III | 移植相关TMAs | |||||
III | IgA肾病 | |||||
II | C3肾小球病 | |||||
DR5 | GEB1029 | GenMab | HexaBody | I/II | 肿瘤 |
在所有在研药物中，我们着重关注几个具有代表性的，适应症布局广，且临床发展阶段成熟的药物。值得关注的是，首个FDA批准的药物Eculizumab的原研公司Alexion，其还有六项处于III期的适应症，于2020年12月被阿斯利康以390亿美元收购，这一重磅消息在去年年底引起了广泛关注。
Eculizumab是全球最畅销的孤儿药之一，据公司财报显示其2019年的销售额已达到39.46亿美元，而2018年底批准的Ravulizumab 2019年销售额已有3.39亿美元，业界认为其将成为PNH临床治疗的新标准。
除去第一代Eculizumab，更长效的第二代Ravulizumab，该公司正在研发的第三代C5抑制剂ALXN1720是一款双特异性迷你抗体，预期具有更好的渗透性以减少给药频次，它有望成为一款每周一次，由患者自我给药的皮下注射疗法。该药物因COVID-19暂停了临床I期健康志愿者研究，I期结果拟在2021年下半年公布。
同时，Alexion也在开发其他补体系统靶点药物，其研发管线中针对Factor D有两种在研口服小分子药物，ALXN2040将在2021年下半年启动地图样萎缩（GA）的临床2期试验，而ALXN2050作为单药疗法治疗PNH以及肾脏疾病。
近日，Alexion暂停了对ALXN2050单药治疗PNH 2期研究的患者招募，等待进一步的一期数据(预计2021年第二季度)，以期在2期研究中增加剂量。另外还有一款靶向备解素Properdin的药物ALXN1820，是类似ALXN1720的双特异迷你抗体，于2021年1月在健康志愿者中启动了一期研究。
2020年1月9日，Apellis制药公司公布了Pegcetacoplan与Eculizumb头对头III期PEGASUS阳性结果。
图 3 PEGASUS实验设置
图 4 主要疗效终点：血红蛋白水平
在治疗第16周，pegcetacoplan治疗患者（n=41）校正后的平均血红蛋白水平相对基线增加了2.4g/dL，eculizumab治疗患者（n=39）的变化为-1.5g/dL。这是第一个也是唯一一个在血红蛋白水平上显示出优于eculizumab的研究性疗法。FDA已授予pegcetacoplan治疗PNH和GA的快速通道资格。
Narsoplimab (OMS721)是Omeros在研的一款IgA肾病新药，其靶向针对补体系统上的一个效应酶，MASP-2蛋白，希望从源头上阻断IgA肾病补体活化导致的肾损伤。
图 5 Narsoplimab 三期临床（ClinicalTrial）
近两年Omeros没有报导该药物的进一步研究结果。目前在ClinicalTrial上只能查到2项3期临床，NCT03205995预期2020年2月完成，但显示仍处在招募状态。NCT03608033预计2023年完成，是否获批可能要到2024年才见分晓。
Zilucoplan是一种便于操作的、自我给药的皮下注射药物，筛选出自Ra Pharma本身的专利药物技术发现平台ExtremeDiversity。2019年9月FDA赋予其gMG的孤儿药资格，同年10月，比利时公司UCB以21亿美元收购原研公司Ra Pharma，双方将继续推进Zilucoplan在gMG，以及免疫介导的坏死性肌病，肌萎缩性侧索硬化症的研发。
图 6 UCB关于Zilucoplan的临床实验
Avacopan由ChemoCentryx开发，主要有3个适应症，包括抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）、C3肾小球病和化脓性汗腺炎。
2016年4月，FDA授予avacopan治疗AAV的孤儿药资格。2019年11月，ChemoCentryx在AAV的III期试验ADVOCATE的顶线数据，26周疗效avacopan相比于强的松组具有非劣效性，延长时间至52周则具有优效性。2020年7月，ChemoCentryx向FDA提交NDA申请。
针对C3肾小球病适应症，avacopan于2017年3月在美国获得孤儿药资格。2017年9月，启动了II期临床试验ACCOLADE，2020年12月21日公布了失败的顶线数据，尽管首要终点显示相比安慰剂组40%的的恶化，avacopan有2%的缓解，但由于较高的患者变异度，两组之间差异未达到显著性，但该研究达到多个次要终点。针对化脓性汗腺炎，2020年10月公布了II期AURORA的积极顶线数据。
图 7 ACCOLADE实验首要终点
图 8 AURORA实验顶线数据
因为补体系统在先天免疫中清除病原体的关键作用，干扰这一系统的安全性一直受到广泛关注。但从人原发性C3缺乏疾病来看，仅在儿童期增加了机会性感染的风险，而成年期这一危险系数则大大降低。同时，分析在研补体药物的临床实验安全性，都很好的提供了安全证据。更进一步的，越来越多的药企着手开发局部治疗，为补体治疗提供了更多选择性。
目前已有根据基因型特征对患者进行分组治疗的研究，如基因泰克Lampalizumab的MAHALO三期实验，但在该实验中基因分型并未能区分出疗效差异。多项实验表明补体基因分析十分复杂，其中包括性别、年龄、遗传特征、触发因素等等。
另一方面，补体级联反应涉及到多种效应因子、酶、受体，不同途径对病理的相对贡献需要进一步明确，以确保采用最为有效的干预靶点。突飞猛进的基因编辑技术CRISPR-9，单细胞测序，以及大量流式细胞术都有利于精确补体诊断。
从补体药物开发适应症分析，绝大多数为罕见病，甚至超级罕见病，药物开发路线多为孤儿药。补体级联反应是否在常见疾病的感染、炎症病理方面有所参与，以及是否能扩展至常规免疫用药具有非常大的不确定性。
近十几年来补体药物领域的研究飞速发展，自2007年首个C5抑制单抗批准上市之后，已有数十种在研药物用于不同适应症的开发，其中一些已具备挑战传统治疗方案的实力，补体领域的创新突破性进展或许指日可待。
对于其中的佼佼者Alexion，阿斯利康抛出了390亿美元的收购价格，这也是阿斯利康自合并成立以来最大的收购案，2021年4月16日，其官网公布Alexion收购已通过美国联邦贸易委员会的反垄断审查。通过Alexion强大的补体技术平台和研发管线，阿斯利康在免疫领域，尤其是罕见病领域可谓添加了一强大助力，期待在Soliris之后，未来补体领域有更多的“重磅炸弹”诞生。
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参考链接：
https://www.nature.com/articles/s41573-019-0055-y
https://www.nature.com/articles/nrneph.2017.156
https://ir.alexion.com/financial-information/annual-reports
https://investors.apellis.com/static-files/7dca496d-949d-4be0-9395-47b72305b18b
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?recrs=&cond=&term=OMS721&cntry=&state=&city=&dist=
https://www.ucb.com/clinical-studies/Clinical-studies-index/Zilucoplan-RA101495
https://ir.chemocentryx.com/news-releases/news-release-details/chemocentryx-and-vfmcrp-announce-positive-topline-data-pivotal
https://ir.chemocentryx.com/events-and-presentations/events
https://ir.chemocentryx.com/news-releases/news-release-details/chemocentryx-announces-positive-topline-results-phase-ii-aurora
https://www.nature.com/articles/s41573-019-0031-6#ref-CR25
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/us-clearance-of-proposed-acquisition-of-alexion.html