首款KRAS抑制剂获加速批准，不可成药靶点逆袭，多款药物在路上

长按二维码领取

2021年5月28日，FDA宣布加速批准KRAS抑制剂Lumakras（sotorasib，AMG510）上市【1】，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，至此，结束了KRAS靶点无药可用的历史。

(图源：参考文献1)

KRAS基因致癌机制

RAS（KRAS，NRAS和HRAS）是癌症中最常见的突变基因家族。KRAS突变是已知的三种最致命的癌症——肺癌、结直肠癌和胰腺癌的重要驱动因素。同时，KRAS基因突变是最早发现的致癌基因突变之一，也是人类癌症中最常见的致癌基因突变。90%的胰腺癌，30%~40%的结直肠癌，15%~20%的肺腺癌中都存在KRAS基因突变【2】。这些突变主要发生在第12位密码子处，也就是12位的甘氨酸变成了半胱氨酸，即KRASG12C，非小细胞肺癌中大约有13%的患者携带了这一突变【3】。

RAS蛋白本身是一个信号蛋白，具有GTP酶活。它在结合GTP时是激活状态，可以激活一系列的下游通路，而结合的GTP被水解成GDP后，RAS变回失活状态。致癌突变的RAS蛋白，包括KRASG12C蛋白，都表现出GTP酶活性的受损，导致RAS蛋白持续激活。

KRAS G12C突变体在与GTP结合的激活状态和与GDP结合的失活状态之间的快速转换

（图源：DOI: 10.1158/2159-8290.CD-15-1105）

Lumakras攻破不可成药靶点

虽然KRAS的致癌原理早就阐明了，但在Lumakras之前的30多年一直没能有KRAS靶向药问世。KRAS一度被认为是“不可成药”靶点。

在对化合物与KRAS G12C突变体结合的复合体的晶体学研究时，发现了KRAS G12C突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋”。小分子化合物与这个“口袋”结合后能够将KRAS G12C突变体“锁死”在失活的构象，从而为抑制KRAS突变体的活性提供了潜在的靶标。

Lumakras正是根据KRAS的致癌机制研发的一款药物，它和目前处于临床开发阶段的多个KRAS G12C共价抑制剂均靶向这一结合“口袋”【4】，通过跟失活状态下的KRASG12C突变蛋白结合，把异常激活的KRASG12C蛋白强行拉回失活状态。Lumakras具有较长的半衰期，以实现持久和连续的KRAS抑制作用，并导致深而持久的抗肿瘤活性。

Lumakras分子结构式（图源：Wikimedia Commons）

Lumakras临床疗效

本次获批基于一项名为CodeBreak 100的研究数据。研究共纳入129例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者，在纳入有效性分析的124例患者中，中位随访12.2个月后，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解（CR）和43例部分缓解（PR），Lumakras组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为10个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率（DCR）为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月【5】。

多款药物展现临床疗效

曾经的不可成药靶点迎来逆袭。目前，靶向KRAS的治疗已经成为临床研究重点，除Lumakras外，还有多款药物已公布临床疗效。

MRTX849

MRTX849是一款针对 KRAS G12C 突变的小分子抑制剂。在2021年欧洲肺癌大会(ELCC 2021)上，公布了KRYSTAL-1的研究结果。

KRYSTAL-1研究为一项多队列Ⅰ/Ⅱ期临床研究，纳入了KRAS G12C 突变NSCLC患者、结直肠癌患者(CRC)患者和其他实体瘤患者。

ELCC 2021公布了NSCLC队列的数据。在可评估的51例既往接受过化疗和抗PD-1/PD-L1治疗的NSCLC患者中，ORR为45％，DCR为96％（49/51）。合并STK11突变的患者，ORR更是高达64％（9/14）。中位缓解持续时间（DoR）9.2个月【6】。

VS-6766

VS-6766是一种RAF/MEK抑制剂。在AACR 2020年会上公布了VS-6766和FAK抑制剂Defactinib联用治疗RAS突变的实体瘤患者的I期临床试验结果。研究中10例KRAS突变非小细胞肺癌患者中有7例患者肿瘤缩小，其中1例G12V突变患者肿瘤缩小超过30%。该联合方案耐受性良好，最常见的不良反应是皮疹，肌酸激酶升高，天冬氨酸转氨酶升高，高胆红素血症和恶心，所有不良反应均可逆【7】。

BGB-283

BGB-283是一种新型RAF抑制剂，以独特的二聚体形式存在，还能抑制EGFR活性。在临床前的模型中以及BRAF V600E突变、非V600E BRAF突变、KRAS/NRAS突变的肿瘤患者身上均显示抗肿瘤活性。

2020年，在《Journal of Clinical Oncology》发表的一项首次在人体中进行的I期剂量递增/剂量扩展研究评估了BGB-283在B-RAF或K-RAS/N-RAS突变的实体瘤患者中的安全性、耐受性和疗效。

研究结果显示，BGB-283的最大耐受剂量为40mg/d。剂量限制性毒性包括可逆性血小板减少和非血液学毒性。在整个研究中，最常见的≥3级治疗中出现的不良事件是高血压（17.6％）和疲劳（9.9％）。其中，1例B-RAF突变的黑色素瘤患者获得了完全缓解，8例B-RAF突变患者达到经证实的客观缓解，另有1例K-RAS G12C突变 NSCLC患者部分缓解【8】。

综上，无论是已经获批的Lumakras，还是展现很好临床疗效的MRTX849，历经多年，不可成药的靶点终于迎来突破，这为全球肿瘤患者带来福音。相信在不太遥远的未来，更多的 KRAS 抑制剂将浮出水面。

参考：

1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug.

2.Santos E,Martin-Zanca D, Reddy E P, et al. Malignant activation of a K-ras oncogene inlung carcinoma but not in normal tissue of the same patient[J]. Science, 1984,223(4637): 661-664.

3.AACR ProjectGenie Consortium. AACR Project GENIE: powering precision medicine through aninternational consortium[J]. Cancer discovery, 2017, 7(8): 818-831.

4.K-Ras（G12C）inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions, doi:10.1038/nature 12796.

5.AMG 510 Shows Activity beyond NSCLC. Cancer Discov, 2020, 10: 1084-1085.

6.KRYSTAL-1：Activity and preliminary pharmacodynamic analysis of adagrasib (MRTX849) in patients with advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC) harboring KRASG12Cmutation.

7.Christina Guo, et al., Br J Cancer. 2021 Apr 15.

8.Phase I, Open-Label, Dose-Escalation/Dose-Expansion Study of Lifirafenib (BGB-283), an RAF Family Kinase Inhibitor, in Patients With Solid Tumors. J Clin Oncol. 2020 Mar 17[Online ahead of print]. DOI: 10.1200/JCO.19.02654.

风风雨雨二十年，激酶抑制剂的未来在何方？

点击"阅读原文",随时掌握行业动态