药物在人体内的肠-肝循环

概述

代谢通常是由酶系统催化的内源性物质或外源性物质的生化修饰过程，是生物体内所发生的用于维持生命的一系列有序的化学反应的总称。代谢在人体内的主要生理作用是维持各种内源性底物(如激素)的动态平衡。除了在人体中维持激素平衡的主要功能之外，还具有代谢外源物质的次要功能，此功能的主要作用是帮助排毒。

外源性物质经口服给药后在肠道中被吸收，外源性物质在各种代谢器官中的代谢对其在人体中的分布起着重要作用。药物代谢的主要器官是肝脏，但肠、肾、肺和胎盘等其他器官也可以参与这一过程。大多数通过口服途径给药的药物都是疏水性的，其可以通过被动扩散通过肠道细胞吸收。一旦它们到达肠道或肝脏，大多数会被各种I期或II期酶转化为更亲水的代谢物，然后通过肾脏和其他排泄途径排出体外。

人体肠道的结构及其功能

下表1为胃肠道各段平均长度及吸收表面积，由表1可见空肠以及回肠无论是器官长度还是吸收表面积，都相对较大，并且口服给药是目前最常用的给药方式之一，小肠作为药物吸收的主要部位，药物经口服吸收的程度与速度主要取决于肠内酶及其细胞对药物的代谢和屏障作用。

表1 胃肠道器官长度及吸收表面积

胃肠道的主要功能是吸收养分和水，但是也可能吸收潜在有害的外来物质。除此之外，胃肠道还起到了抵御外来异物的第一道防线的作用。口服给药后，药物的生物利用度会受到胃和肠上皮吸收和首过代谢的影响。药物在进入体循环之前的代谢称为首过代谢，肠-肝循环即首过代谢的一种。

图1  肠道结构

药物代谢

表2 药物Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢

在第一阶段反应中，母体药物的分子量会通过水解和脱烷基等反应减小或通过氧化和羟基化反应分子量增大。第一阶段的代谢物通常生物活性较低或无活性，但偶尔会产生生物活性更高的化合物。第一阶段酶的另一个重要功能是使化合物亲水性更强或产生一种中间体，该中间体可以进一步作为第二阶段代谢的底物。

在第二段反应中，也称为共轭反应，此阶段由各种转移酶催化，导致母体分子分子量增加。此阶段反应通常增加药物的亲水性，从而可以将其从体内清除，但甲基化(如儿茶酚的甲基化)除外，甲基化会产生非极性的代谢物。II相代谢的主要功能在本质上是保护性的，所以II相代谢物通常比I相代谢物的生物活性(或毒性)小。

药物人体内的肠-肝循环

1 肠-肝循环

药物的肠-肝循环是通过胆汁排泄和肠道对药物的重吸收来实现的。在血浆浓度-时间分布图中，肠-肝循环通常会出现两个或多个峰以及较长的半衰期，一般来说，肠-肝循环可以延长某些药物的药理作用。

图2 肝-肠循环

图2中，胆汁排入肠道的药物，在肠道中重新被吸收，经门静脉又重新返回肝脏。具有肠-肝循环程的药物反复循环于肝脏、胆汁、肠道之间。一些亲脂性很强的药物可能绕过门静脉循环，通过淋巴系统吸收进入体循环。

肝脏是体内异源物质代谢的主要部位。肝脏的一个重要功能是通过生物转化或胆汁排泄清除药物。因此，肝细胞也有暴露于某些药物代谢产生的有毒的生物活性代谢物的风险。肝脏在许多代谢和排泄过程中起着重要的作用。

2 肠-肝循环过程

许多药物以葡萄糖醛酸苷或磺酸苷等二相代谢结合物形式从肝脏随胆汁被排入肠道，在肠道细菌的葡萄糖醛酸苷酶或磺基转移酶作用下水解成苷元，苷元易被肠道代谢黏膜细胞吸收，在细胞内的二相代谢结合酶如葡萄糖醛酸转移酶等酶作用下再形成药物的葡萄糖醛酸苷或磺酸苷，这些苷进入循环系统后，可经肝脏从胆汁再次被排入肠道，从而形成完整的肝-肠循环。

3 影响生物转化和肠-肝循环的因素

生物转化和肠-肝循环受多种因素的影响，包括胆汁酸的作用因素、物种变异的生物学影响、性别，年龄和发育阶段、营养状况、疾病状况、其他化学品的药理作用等。

4 肠-肝循环的临床意义

肠-肝循环通过影响药物的生物利用度和影响药物的血药浓度曲线来影响药物的药代动力学。药物的吸收通常比它的消除更快。如果药物排出包括肠-肝循环，则胆汁中分泌的药物可以作为药物吸收的第二来源。肠-肝循环可能通过延长消除时间来影响药物的药代动力学。肠-肝循环的临床意义取决于胆汁排泄产物的药理或毒理学特性、其吸收的有效性、以及被吸收的产物是否被肝脏重新利用或进入循环。

在某些情况下，药物的肠肝循环可能是一种治疗优势。例如，非甾体抗炎药舒林酸在胆道系统中的循环程度大于其活性硫化物代谢物。因此，可通过前体药物的肝-肠循环实现持续的血浆浓度，将肠道暴露于最低的药物浓度中。另一方面，肠-肝循环导致血浆浓度第二高峰也有可能导致高更的药物毒性。

肠-肝循环可延缓药物的排泄，提高药物的利用效率，也可引起药物在体内蓄积（尤其是肝、肾功能不良者），产生蓄积中毒甚至危及生命。因此在医疗实践中应客观、科学地应用具有肠-肝循环的药物。随着药动学、分子生物学和毒理学等相关学科内容的不断丰富和发展，药物的肠肝循环发生机制和影响因素被不断阐述，相信将会为临床合理用药和新药研制提供更大的帮助。

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