豪掷3.38亿美元license in，一文看懂“再鼎模式”
前段时间，再鼎医药与一家处于临床阶段的精准肿瘤公司——Mirati Therapeutics公司宣布，就小分子KRAS G12C抑制剂adagrasib在大中华区（中国内地、香港、澳门和台湾地区）达成合作和许可协议。
根据协议，再鼎医药拥有在大中华区研究、开发、生产及独家商业化adagrasib的权利。再鼎医药将支持adagrasib的全球性注册临床研究，以加速KRAS G12C突变癌症患者的入组。Mirati可选择在大中华区共同商业化adagrasib，并保留adagrasib在大中华区以外所有国家的完全和独家权利。Mirati将获得6,500万美元的预付款，并有可能获得高达2.73亿美元的额外开发、注册和销售里程碑付款。Mirati也有资格获得基于adagrasib在大中华区的年净销售额的里程碑付款。
这一总价高达3.38亿美元的交易，使adagrasib成为再鼎医药licens in（外部授权引进）总价最高的药物。
adagrasib(MRTX849)是一种研究性、高选择性的有效口服小分子KRAS G12C抑制剂，通过优化以维持靶向抑制，这一特性对于治疗每24–48小时再生一次的KRAS G12C突变癌症非常重要。据其临床前研究数据表明，adagrasib半衰期长，组织分布广泛，耐受性好，在阻断 KRAS依赖性信号转导和癌细胞活力方面具有很高的效力。
Adagrasib作用机理（来源：Mirati官网）
作为国内license in模式的引领者，再鼎医药创立之初通过license in模式打造了自己的研发管线，以肿瘤为主要布局，其次是自身免疫疾病和抗感染领域。目前有三款药品尼拉帕利（则乐）、Optune（爱普盾）和瑞派替尼（擎乐）已经实现商业化，还有多款在研品种。
今年3月1日，再鼎医药公布2020年财务业绩，全年收入为4895.8万美元，较2019年（1298.5 万美元）增长277%，其中，则乐销售收入3210万美元，爱普顿销售收入1640万美元。2021年Q1业绩显示，收入2010.3万美元，其中包括则乐和爱普顿销售收入分别1260万美元和710万美元，2020年同期收入821.8万美元，同期相比增幅145%。
2020年研发费开支为2.227亿美元，较2019年（1.422亿美元）增长56.6%。此外，2020年再鼎医药亏损净额为2.689亿美元，较2019年亏损扩大38%。2021年Q1的研发支出为2.039亿美元，快接近2020年全年研发支出。
再鼎医药作为一家创新型生物制药公司，定位为License-in与自主研发的模式，持续高投入的研发费用是其亏损的主要原因。
“再鼎模式”
自主研发+license in打造差异化研发管线，塑造“再鼎模式”
再鼎医药通过自主研发+license in的双轮驱动商业模式，专注未满足的临床需求领域，把 license in模式发挥到极致，打造差异化的研发管线。
再鼎医药从 2014 年至今共合作了 15 例 license in 项目，合作对象包括赛诺菲、GSK/Tesaro、再生元、MacroGenics 等跨国制药企业。
2016 年，再鼎医药从 TESARO 公司获得尼拉帕利在中国大陆、香港和澳门开发和推广的独家许可。尼拉帕利是一种高效、高选择性的每日一次口服小分子聚（ADP-核糖）PARP 1/2 抑制剂。已获NMPA 批准，用于对含铂化疗完全或部分缓解的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的一线维持治疗。
2018年，再鼎医药与NovoCure订立授权及合同协议，在大中华区独家开发及商业化肿瘤电场治疗产品Optune。NovoCure获得最高共6.8万美元的付款，包括1.5万美元的前期授权费用及1万美元的里程碑付款。
Optune已获NMPA批准用于与替莫唑胺联用治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者的治疗，以及作为单一疗法用于复发胶质母细胞瘤患者的治疗。Optune是15年来中国内地首个获批用于胶质母细胞瘤的疗法。
2020年，再鼎医药与 TP Therapeutics 达成独家授权协议，获得瑞派替尼在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的独家开发及商业化权。根据协议条款，再鼎医药向 Turning Point 公司支付 2500 万美元的现金预付款，潜在开发、注册和基于销售的里程碑付款最高至 1.51 亿美元。
瑞派替尼是一款处于研究中的新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效针对 ROS1 和 TRK A/B/C，对于未使用过 TKI 治疗或已经使用过 TKI 治疗的非小细胞肺癌患者均有治疗潜力。
license in并非简单产品引入，而是通过向“产品授权方”支付首付款，并约定里程碑费用及未来销售提成。
与单纯的管线收购不同，“产品引进方”无需在引进创新管线时支付大量费用，而“产品授权方”为了获得里程碑费用以及约定的产品上市后在某些国家（地区）的研发、生产、商业化权限，也将与“产品引进方”合作，共同开发管线。
因此，“产品引进方”既为自身发展引进了管线，又可以凭借“产品授权方”的研发资源，集两者合力，共同推进管线。
目前再鼎医药的产品管线已经拥有22个候选药物，包括18个处于临床开发阶段的产品、12个处于临床后期开发阶段的产品及五个已在美国获批的产品。其中拥有全球权利的内部开发产品管线已增至7个，有三个已处于全球临床开发阶段。
再鼎医药目前在研管线（再鼎医药招股书）
对于未来研发管线的创新布局，从目前来看，赛道上还是坚持以患者需求为导向做产品开发，会覆盖肿瘤、抗感染、自身免疫等领域。肿瘤依旧是研发重点，将聚焦占中国新发癌症患者人数一半以上的五大癌种，包括肺癌、胃癌、女性癌症、脑肿瘤及血液肿瘤。
再鼎医药成立于2014年，短短3年后即2017年，再鼎医药敲响上市钟声，在美国纳斯达克上市；3年后，再鼎医药在香港联交所二次上市，目前市值已达千亿。再鼎医药作为国内License in模式的引领者，这一模式让再鼎医药快速引进了国外先进企业的研究成果，丰富了自身的产品管线，较快进入收获期。但同时license-in模式也让再鼎医药背负着重大的现金流压力。
在第一阶段，再鼎医药通过独特的“再鼎模式”实现领跑，随着中国医药生态系统步入2.0时代，如何做好商业化、如何将新药真正落地成为Biotech们关注的重中之重。作为为数不多千亿市值的Biotech，在商业化上再鼎又将如何保持竞争力脱颖而出呢，我们拭目以待。
生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。
参考：
1. MiratiTherapeutics官网；
2. RubrYc Therapeutics官网；
3. 再鼎医药招股书；
4. Turning Point Therapeutics Reports Updated Interim Data From Registrational Phase 2 Trident-1 Study of Repotrectinib in Patients With ROS1-Positive TKI-Naïve Non-Small Cell Lung Cancer.
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