盘点：2021年阿尔兹海默病研究领域重磅级成果！
内容来源 | 生物谷
阿尔茨海默病(AD)是最常见的、不可逆和进行性形式的痴呆症。《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，每3秒钟，全球就有1名痴呆病患者产生。
目前，全球至少有5000万痴呆患者，预计到2050年，将达1.52亿，其中约60%-70%为阿尔茨海默病(AD)患者。
doi：10.1038/s43587-021-00142-3
doi：10.1016/j.cell.2021.11.001
目前治疗阿尔兹海默病的方法是通过抑制乙酰胆碱酯酶来预防乙酰胆碱的分解，从而有效纠正有缺陷的胆碱能的传递，然而这些方法的临床疗效非常有限；另一种方法就是直接激活负责学习和记忆的胆碱能受体，M1-毒蕈碱乙酰胆碱(M1，M1-muscarinic acetylcholine)受体就是首选的靶点，但其应用一直受到了不良负面作用的阻碍。
一篇发表在国际杂志Cell上的研究报告中，来自格拉斯哥大学等机构的科学家们通过研究取得了从实验室到床边的突破性发现。
这篇研究报告中，研究人员首次描述了设计一种新型分子的过程，在实验室临床前和人类临床研究中，这种分子能选择性地靶向作用大脑中的特殊受体蛋白，这种新方法或许展现出了在开发新型药物来改善阿尔兹海默病患者大脑认知功能方面的潜力。
研究人员重点关注的这种分子能选择性靶向作用大脑中名为M1-毒蕈碱乙酰胆碱受体（M1受体）的受体分子，其在机体记忆和认知功能发挥过程中扮演着重要角色，随后的转化医学研究检测了一种假设，即诸如此类分子是否能保留认知效益并缺乏剂量限制的副作用。通过密切合作后，研究人员表示，尽管M1受体与其它类型的毒蕈碱受体非常相似，但利用对M1受体3D结构的详细理解，他们有望成功设计出一种选择性极强的调节自，这种方法称之为基于结构的药物设计或SBDD。
Sci Adv：剔除ABI3基因或会
增加个体患阿尔兹海默病的风险
doi：10.1126/sciadv.abe3954
当机体免疫细胞在整个大脑中移动时，其能作为第一道防线来抵御病毒、毒性物质和受损的神经元，并将其从体内清除。一篇发表在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自印第安纳大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了大脑中名为小胶质细胞的免疫细胞如何与最近在阿尔兹海默病患者体内发现的基因突变相关联的，文章中，研究者发现，剔除名为ABI3的基因或能明显增加大脑中β淀粉样斑块的积累，并减少斑块周围小胶质细胞的水平。
研究人员对超过8.5万名携带ABI3基因突变的个体（其中不到一半的个体为阿尔兹海默病患者）进行了一项人类遗传学研究，这种突变会增加个体患晚期阿尔兹海默病的风险。目前研究人员并没有在大脑中调查ABI3基因的功能或者该基因如何影响小胶质细胞的功能，这项研究中，研究人员从阿尔兹海默病小鼠模型中剔除了ABI3基因，并在细胞培养物中检测了该基因在小胶质细胞中的功能；在小鼠模型中，他们观察到大脑中斑块和炎症水平的增加以及突触功能异常的迹象，这些特征与该疾病患者的学习和记忆功能缺陷相关。
此外，研究者表示，该基因的剔除会损伤小胶质细胞的移动，免疫细胞无法靠近斑块从而来尝试清除蛋白，淀粉样斑块通常存在于阿尔兹海默病患者的大脑中，而β淀粉样蛋白则会聚集并形成斑块，从而就能破坏神经细胞的连接。研究者指出，本文研究提供了首次功能性证据表明，ABI3基因功能的缺失或会通过影响β淀粉样蛋白的积累和神经炎症的发生从而就会增加个体患阿尔兹海默病的风险。
Nat Aging：主要的阿尔兹海默病风险基因APOE4或与老年人群更好的视觉工作记忆密切相关
doi：10.1038/s43587-021-00117-4
尽管APOE ε4携带者患阿尔兹海默病的风险远远高于非携带者，但有争议的证据显示，APOE ε4或许会赋予携带者一些优势，这或许就能解释这一基因的生存特性，即拮抗基因多效性（antagonistic pleiotropy）。一篇发表在国际杂志Nature Aging上的研究报告中，来自伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究发现，一种众所周知能增加机体患阿尔兹海默病风险的基因APOE4或与老年人更好的视觉工作记忆之间存在一定关联。
研究人员对在1946年同一周出生的一组志愿者进行了相关研究，研究者Jonathan Schott说道，长期以来我们就知道，APOE4风险基因会增加机体患阿尔兹海默病的风险，但其背后的分子机制科学家们并不清楚。这篇研究报告中，我们对这组特殊的志愿者进行研究，结果发现，携带APOE4基因或与机体更好的视觉记忆有关，这或许就为阐明为何该基因突变体如此普遍提供了新的线索；理解为何APOE4会导致机体更好的记忆或许能帮助研究人员理解其增加机体患阿尔兹海默病风险的机制。
Sci Adv：科学家开发出一种有望对阿尔兹海默病实现可靠诊断的新型血液检测技术
doi：10.1126/sciadv.abj2137
量化血液中涉及阿尔兹海默病（AD）的蛋白质聚集物的物理性差异或能为提示疾病阶段提供关键的信息；如果一个人怀疑自己身患阿尔兹海默病，那么其就必须为漫长而复杂的治疗性步骤做好准备，直至病情变得明朗。一篇发表在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自瑞士联邦材料科学与技术研究所等机构的科学家们通过研究开发了一种新型血液检测技术，其或能利用原子力显微镜（AFM）对疾病进行可靠的诊断。
一开始，物理学家Peter Nirmalraj就想通过研究来理解阿尔兹海默病发生的分子病理学表现，从而开发新型诊断技术和治疗性策略；随后研究者将进一步解析与神经变性疾病相关的β淀粉样蛋白和tau蛋白所扮演的确切性角色，因此，研究者Peter Nirmalraj不仅要检测到可疑蛋白质的存在，而且还要确定其可变的形状、形式以及水平。
研究人员联合完成了初步的研究，在其试点研究中，他们分析了来自50名患者和16名健康受试者机体的血液样本，利用AFM技术，研究者在不了解其机体健康状况的情况下，分析了每个人机体大约1000个红细胞的表面，这是确保对数据的解释保持客观性的唯一方法。
Nat Med：大脑组织的炎症或许是
阿尔兹海默病进展的关键因素
doi：10.1038/s41591-021-01456-w
目前有令人信服的研究证据表明，小胶质细胞的激活参与了阿尔兹海默病中tau蛋白缠结在新大脑皮层中的扩散。近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Microglial activation and tau propagate jointly across Braak stages”的研究报告中，来自匹兹堡大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，神经炎症或许是大脑中病理性错误折叠的蛋白扩散的关键驱动因素，其会导致阿尔兹海默病患者的认知功能障碍发生。
这篇研究中，研究人员有史以来首次在活体患者机体中进行研究，神经炎症，即大脑中常驻的免疫细胞—小胶质细胞的过度激活，其不仅仅是疾病进展的结果，相反，其还是一种关键的上游机制，对于疾病的发展不可或缺。医学博士Tharick Pascoal说道，如今我们注意到许多阿尔兹海默病患者会被忽视，这样其就无法得到适当的护理；而本文研究表明，旨在减少淀粉样斑块形成和限制神经炎症的组合性疗法或许要比单独解决每种病理现象更加有效。
阿尔兹海默病的特点是淀粉样斑块的积累（停留在大脑中神经细胞之间的蛋白质聚集物）和称之为tau缠结的无序蛋白质纤维聚集物在神经细胞内的形成。尽管在培养中的细胞核实验室动物研究中积累了充分的证据来表明，小胶质细胞的激活会驱动阿尔兹海默病tau纤维的扩散，但这一过程目前尚未在人类机体中得到证实。本文研究结果表明，靶向作用神经炎症或许有益于早期阶段的阿尔兹海默病患者，而且还能有助于逆转或至少减缓大脑中病理性tau蛋白的积累并避免痴呆症的发生。
Nature：恢复“伴侣”蛋白的功能或能预防诸如阿尔兹海默病等神经变性疾病患者机体中毒性斑块的积累
doi：10.1038/s41586-021-03824-5
蛋白质质量控制系统对细胞功能和有机体的健康至关重要，目前大多数已知的蛋白质控制系统都是多组分的机器，其能通过ATP调节的与非原生蛋白质之间的相互作用来发挥作用并防止蛋白质聚集和促进其折叠，很少有系统能通过不同的机制来广泛地促进蛋白质的这些，此外，含有广泛带电的poly-Asp/Glu (聚D/E)区域的蛋白质在真核生物的蛋白质组中很常见，但其生化活性研究人员并不清楚。
近日，一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院等机构的科学家们通过研究首次揭示了恢复蛋白质DAXX和一大群类似蛋白质的水平如何防止已知的能驱动阿尔兹海默病和其它神经变性疾病的“恶劣”蛋白质的错误折叠以及引发癌症的特定突变，相关研究结果或有望帮助开发新型靶向性策略来恢复旨在保持关键蛋白质控制和预防疾病的生物系统的功能和平衡。
本文研究中，研究人员重点对DAXX蛋白进行了研究，其是一种死亡结构域相关蛋白，也是人类蛋白大家族中的一员，每种蛋白质都具有异常高的两个特定氨基酸残疾，即天冬氨酸和谷氨酸，其被称为聚D/E蛋白，DAXX和大约50种其它的聚D/E蛋白质在细胞过程所扮演的多种角色随着时间推移逐渐会被研究人员阐明，但其在蛋白质质量控制系统中的角色（即指导蛋白质折叠的伴侣分子）却是研究人员意料之外的。
Nat Biomed Eng：重磅！科学家成功开发出了一种有望治疗阿尔兹海默病的新型全脑基因组编辑技术
doi：10.1038/s41551-021-00759-0
家族性阿尔兹海默病是由编码淀粉样β前体蛋白（app）的基因以及编码早老蛋白1（presenilin 1）和早老蛋白2（presenilin 2）的基因发生显性突变所引发，其病理学特征是在多个大脑区域中出现细胞外淀粉样斑块和细胞内的神经纤维缠结。
近日，一篇发表在国际杂志Nature Biomedical Engineering上题为“Brain-wide Cas9-mediated cleavage of a gene causing familial Alzheimer’s disease alleviates amyloid-related pathologies in mice”的研究报告中，来自中国香港科技大学等机构的科学家们通过研究利用全脑基因组编辑技术开发出了一种新技术，其或能减少遗传修饰的阿尔兹海默病小鼠模型机体的阿尔兹海默病病理学表现，这项先进的技术或许还具有巨大的潜力，来转化为一种新型的长效策略来治疗阿尔兹海默病患者。
这篇研究报告中，研究人员开发了一种新型的基因组编辑技术，其不仅能够跨越血脑品章，还能将优化的基因组编辑工具运输到整个大脑中，利用这种新设计的基因组编辑运输工具，这种新技术就能通过单一无创的静脉注射从而实现高效的全脑基因组编辑，而且这还能有效地破坏阿尔兹海默病小鼠模型中引起家族性阿尔兹海默病的突变，并能够改善整个大脑中阿尔兹海默病的疾病症状，同时还能为后期开发新型治疗性策略提供思路。
Nature：科学家识别出能帮助预防和治疗
阿尔兹海默病的特殊信号分子
doi：10.1038/s41586-021-03734-6
胶质细胞生态系统内的交流沟通对于神经元和大脑健康至关重要，目前研究人员并不清楚胶质细胞对阿尔兹海默病个体机体大脑中β-淀粉样蛋白和神经纤维性tau蛋白的积累和清除的影响，尽管这些都是具有治疗意义的相互作用。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Astrocytic interleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer’s disease”的研究报告中，来自麻省总医院和哈佛医学院等机构的科学家们通过对人类和小鼠进行研究识别出了一种特殊的信号分子，其或能帮助改善机体的炎症和免疫系统功能，从而保护机体抵御阿尔兹海默病。
当神经元开始死亡时，与阿尔兹海默病相关的机体认知功能就会下降，研究者Filip Swirski博士说道，神经元的死亡往往是由不合适的免疫反应和过度的神经性炎症（或大脑炎症）所引发，而这些炎症则是由高水平的β淀粉样蛋白沉积物和tau缠结物所引起，这两种是阿尔兹海默病的主要标志物。一旦神经元开始死亡的越来越多时，被称为小胶质细胞和星形胶质细胞的脑细胞（这两种细胞在正常情况下能帮助清理大脑中的碎片）就会被激活从而引发神经性炎症，从而就会设法保护大脑；这些细胞在进化过程中会被编程为消灭大脑中过度神经元细胞死亡的其余，因为这可能是由感染所引起的，而且必须阻断其蔓延。
在阿尔兹海默病的情况下，由β淀粉样蛋白和tau缠结所引发的神经元细胞死亡会激活这种反应，而随着神经性炎症的发生，细胞死亡的水平至少要比β淀粉样蛋白和tau缠结引发的细胞死亡高10倍；实际上，如果没有神经性炎症的诱导就不会出现痴呆症的症状；研究者表示，他们从“可塑性”大脑中知道了这一点，在这种情况下，个体大脑中就会有很多β淀粉样蛋白和tau缠结，但其在死亡时却没有任何症状，因为其机体的神经性炎症很少或没有。研究者指出，β淀粉样蛋白是点燃tau缠结蔓延的“引子”，但只有通过小胶质细胞和星形胶质细胞所激活的神经性炎症，才会导致越来越多的“森林火灾”，此时机体才会失去足够的神经元并经历认知功能下降和痴呆症的发生。
pQTLs的特性。
图片来源：Yang, C., et al. Nat Neurosci (2021). doi：10.1038/s41593-021-00886-6
Nat Neurosci：科学家识别出治疗
阿尔兹海默病的新型疗法靶点
doi：10.1038/s41593-021-00886-6
理解蛋白质水平的组织特异性遗传控制机制对于揭示基因调节的后转录机制非常重要；近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“Genomic atlas of the proteome from brain， CSF and plasma prioritizes proteins implicated in neurological disorders”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究识别出了阿尔兹海默病的潜在新型疗法靶点，同时还发现了当前的药物或能有效攻击这些靶点来治疗疾病。
这些潜在的靶点是导致大脑中淀粉样蛋白积累的缺陷蛋白质，其会导致患者出现记忆问题和思考问题，而这些问题均是阿尔兹海默病发病的特征。目前研究人员已经发现了15种被FDA批准的药物能用于其它治疗目的，这就为临床试验提供了一定的可能，或许还要比通常情况下更早地开展临床试验。此外，研究人员通过实验还得到了7种药物，其或有望治疗与帕金森疾病相关的错误蛋白质，其中6种用于中风，1种用于治疗ALS。几十年来，科学家们一直努力研究，通过靶向作用疾病过程中的关键基因来开发新型阿尔兹海默病疗法，但收效甚微。这种方法往往会产生死胡同，因为很多基因并没有从根本上改变大脑中发挥作用的蛋白质。而本文中，研究人员通过重点关注大脑和其它组织中的蛋白质，采用了一种新方法进行研究。
研究者Carlos Cruchaga说道，我们利用人类样本和最新技术来更好对理解阿尔兹海默病的生物学特性；而利用阿尔兹海默病样本，我们就能够识别新型基因、可药用的靶点以及FDA批准的化合物，其能与靶点潜在作用并可能减缓或逆转阿尔兹海默病的进展。科学家们重点研究了阿尔兹海默病患者和非患者大脑、脑脊液和血浆中的蛋白质水平，其中一些基因所编码的蛋白质与该疾病风险有关，当识别出这些蛋白后，研究人员将相关研究结果与影响这些蛋白质的现有药物的几个数据库进行了比较。这些药物是FDA批准且所有关于这些药物的安全数据能够得到，有了对这些药物的安全性的了解，所以我们能直接跳到临床试验。
Mol Psych：开发出一种有望治疗
阿尔兹海默病的新型潜在的非侵入性技术
doi：10.1038/s41380-021-01129-7
进行性的生理性老化与机体的认知性能受损及无法诱导长时程增强作用（LTP）有关，而LTP是机体记忆的一种电生理相关因素。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Psychiatry上题为“Low-intensity ultrasound restores long-term potentiation and memory in senescent mice through pleiotropic mechanisms including NMDAR signaling”的研究报告中，来自昆士兰大学等机构的科学家们通过研究发现，超声波或能克服机体衰老和痴呆症所产生的一些不利影响，而这种操作并不需要跨越血脑屏障。研究者指出，低强度的超声波能有效回复小鼠模型机体的认知功能，而这无需打开其血脑屏障。
本文研究结果或为开发新型无创技术提供了新的途径，同时还能帮助临床医生定制个性化的疗法来考虑每位患者机体的疾病进展和认知功能下降情况。研究者Gotz教授说道，从历史上来讲，我们一直在使用超声波和充满气体的小气泡来打开几乎无法穿透的血脑屏障，从而将治疗性药物通过血液递送到大脑中。而这项最新研究中，研究人员指定了一个对照组，即该组研究对象接受了没有能打开屏障的微气泡的超声波。
整个研究小组对于小鼠模型大脑认知功能的恢复都感到非常惊讶；他们得出结论，这种治疗性超声波或能作为一种非侵入性的技术来增强老年人机体的认知功能；机体衰老与认知功能受损直接相关，同时机体学习诱导的神经元之间的信号传递的可塑性也会减少，这一过程称之为长时程增强作用。研究者认为，这项新的研究旨在利用超声波来恢复LTP并改善老年小鼠机体的空间学习能力。
PNAS：硫化氢或能有效抵御机体患阿尔兹海默病
doi：10.1073/pnas.2017225118
近日，一篇刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Hydrogen sulfide is neuroprotective in Alzheimer s disease by sulfhydrating GSK3β and inhibiting Tau hyperphosphorylation”的研究报告中，来自英国埃克塞特大学等机构的科学家们通过研究发现，硫化氢（hydrogen sulfide）或能帮助有效预防阿尔兹海默病的发生。
硫化氢的典型特征是有毒、具有腐蚀性且散发着臭鸡蛋的气味，其“臭名”可能很快就会得到改善了，在对小鼠进行研究后，研究人员发现，硫化氢的恶臭气味或有助于保护机体大脑细胞，从而使个体免于阿尔兹海默病的发生，这种生化反应的发现或有望帮助研究人员开发新型药物来抵御神经变性疾病的发生。
研究者Bindu Paul说道，我们的最新研究结果利用硫化氢和细胞内的其它气体分子，将机体衰老、神经退化好细胞信号牢牢联系在了一起；正常情况下人体会产生少量的硫化氢来帮助调节机体中从细胞代谢到扩张血管等多种全身性功能，气体是主要的细胞信使分子，其对于大脑健康尤为重要，然而，与传统神经递质不同的是，气体并不会在囊泡中进行储存，其会通过不同的机制快速促进细胞的信号传递来发挥作用。以硫化氢为例，其需要通过一种化学硫化的作用来修饰靶向蛋白质，从而调节其活性。
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