关爱“刘学州们”——抑郁症发病机制及相关药物盘点
没人觉得我病了，他们只是觉得我想太多了。
——一位抑郁症患者的自述
现代社会节奏快、压力大，出现心理问题和精神疾病的人越来越多，其中抑郁症的高发不仅是普遍的精神医学问题，更是日益严重的社会问题。
2022年1月底，曾在网上寻亲的河北男孩刘学州在海南三亚服药自杀身亡，其好友称刘学州患有抑郁症，但一直在积极治疗。
香港电影《一念无明》是中国第一部抑郁症题材的电影。影片改编自香港真实新闻事件，对抑郁症的一种典型形式——躁郁症患者的临床表现、致病原因、康复治疗、社会压力等均有细腻且深刻的描述。影片以抑郁症患者阿东重新融入社会的创伤经验为叙事主线，以其回忆家庭生活遭遇为副线，讲述了一个被抑郁症困扰的年轻人与原生家庭、与周遭社会互动的生命故事。该片虽仅有200万港币的制作成本，只拍摄16天，却取得了骄人的艺术成就和积极的社会效应。
下文将简单介绍抑郁症的诊断、病理机制和相关对应用药。
图1. 电影《一念无明》海报
抑郁症是一种以显著而持久的情绪低落、兴趣缺乏、思维及认知功能迟缓为主要临床特征的疾病，具有高患病率、高致残率、高自杀率、高复发率的特点，同时也带来了严重的社会经济负担。据世界卫生组织统计，预计到2030年，抑郁症将超过肿瘤和心脑血管疾病成为全球第一大疾病负担。
抑郁症的诊断及量表
根据国家卫生健康委员会最新颁布的《精神障碍诊疗规范（2020年版）》中抑郁障碍的诊断标准进行评判：
如果人具备低落情绪，兴趣、愉悦感丧失和/或易疲劳的核心症状，并伴随有注意力下降、自我评价降低、负罪感、对未来的悲观心态、自杀倾向、失眠、食欲改变等附加症状中的2项，且持续时间超过2周，即可明确诊断为抑郁症。
表1. ICD-10诊断抑郁发作的核心症状及附加症状条目
合理使用精神心理评估量表
一旦确诊抑郁症，就要判断抑郁症的严重程度，从而为进一步的治疗指明方向。评估抑郁症的严重程度最重要的是要合理使用评价工具，主要为各类精神心理评估量表，具体可进一步分为自评量表和他评量表：
常见的自评量表如患者健康问卷抑郁量表、抑郁自评量表、症状自评量表； 常见的他评量表如汉密尔顿抑郁量表、蒙哥马利抑郁评定量表及抑郁症中医证候要素辨证量表。
这些评价量表不仅可以辅助医生判断疾病的严重程度，也可以用来评价药物疗效。如自评量表中的患者健康问卷抑郁量表，用于患者对抑郁症状自行快速筛查和评估：
5～9分轻度抑郁；
10～14分中度抑郁；
15～19分中重度抑郁；
20～27分重度抑郁。
他评量表中的汉密尔顿抑郁量表评分，是临床应用最普遍的抑郁症他评量表，其中 HAMD-17 评分：
7～17分可能有抑郁症；
18～24分肯定有抑郁症；
＞ 24分有严重抑郁症。
HAMD-24 评分：
9～20分可能有抑郁症；
21～35分肯定有抑郁症；
＞ 35分有严重抑郁症。
但不同的测评结果也可能存在异质性，因此在临床实际中，不可过度依赖心理测评结果，而要结合患者的临床症状去综合评估和判断，经过整合分析后才可得出最为准确的结果。
抑郁症的不同病理机制
图2. 抑郁症的不同病理机制
遗传因素
重性抑郁症的遗传概率可能在31%~ 42%，而复发性重性抑郁症，遗传水平可能更高。
神经递质系统
单胺类假说是在20世纪被提出的，多数临床实验显示单胺类神经递质如5-HT和DA浓度的降低是诱导抑郁症发生的主要原因之一。
脑源性神经营养因子（BDNF）
Duman等提出的NTF学说认为抑郁症发生发展的生理病理基础是神经可塑性的损伤，而一些药物能够缓解抑郁行为的可能机制是通过改变相关信号传导通路进而调节神经可塑性及细胞结构实现的。脑源性神经营养因子（BDNF）作为一种最为常见的 NTF，在改变突触可塑性、增加突触间联系中发挥了重要的生理作用。
下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）
HPA 是一种可以维持内稳态和应激反应应答并具有重要调节功能的内分泌轴，它控制着多种调节肽及激素的分泌，并在抑郁症的发生发展中占有独特的地位，临床发现抑郁症患者常出现HPA功能的亢进。
炎症因素
抑郁症患者体内常伴有肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子的升高及抗炎因子的降低现象，而给予抗抑郁药物治疗后，患者体内炎症因子水平明显降低，抗炎因子水平明显升高。
多因素综合作用
多数抑郁症患者血清检测结果统计分析显示，单胺类神经递质含量水平降低，而且细胞因子、NTF表达水平也出现相应变化，由此得出抑郁症可能是由于单胺类神经递质及其受体、HPA 功能失调、NTF和细胞反应等多种原因相互作用、相互影响的结果。
抗抑郁相关药物
近年来，对于抑郁症发病机制和特异性药物治疗靶点的研究取得了飞速的进展，围绕以上发病机制，根据不同的结构类型，抗抑郁药物大致可分为以下几类：选择性的5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）、5-HT与NE再摄取抑制剂、NaSSA、NDRI、褪黑素受体激动剂等一线用药；以及SARI、NARI、SSRA、TCAS等二线用药。
SSRIs
SSRIs起始于20世纪80年代，它的作用机制主要是特异性地作用于5-HT转运体，抑制5-HT的重摄取，进而升高突触间隙中5-HT的含量，提高5-HT的功能。
SSRIs克服了MAOI和TCAs的缺点，具有抗抑郁谱广、适用性强、生物利用度高等特点，尤其是在用药安全性方面取得了巨大的进步。患者不慎用药过量，也不会引起严重的后果，特别是对有服药自杀倾向的抑郁症患者具有特殊的意义，并已成为一线抗抑郁药物。主要代表药物有氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰和艾司西酞普兰。
SSRIs仍然存在着明显的不良反应，如孕妇使用不当，可能对胎儿引起不良影响。
SNRIs
5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（selective serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor）：代表药物包括文拉法辛、度洛西汀和米那普仑。
SNRI也是一线抗抑郁药，尤其对伴有明显焦虑或躯体症状的抑郁障碍患者，SNRI 具有一定优势。
NaSSA
去甲肾上腺素能和5-羟色胺能抗抑郁剂（noradrenergic and specific serotonergic antidepressant）：代表药物为米氮平。属于一线抗抑郁药，对快感缺乏、精神运动性抑郁、睡眠欠佳（早醒）以及体重减轻均有疗效。
NDRI
去甲肾上腺素与多巴胺再摄取抑制剂（noradrenaline and dopamine reuptake inhibitor）：代表药物为安非他酮。对提升正性情感的效应更佳，属于一线抗抑郁药。与 SSRI 相比，安非他酮更可能导致体重下降，且可以改善抑郁障碍患者的性功能。
褪黑素受体激动剂
代表药物为阿戈美拉汀；属于一线抗抑郁药，可调节睡眠觉醒周期、增进睡眠。不良反应较少，对性功能无不良影响，使用前和使用期间需监测肝功能。
多模式抗抑郁药
代表药物为伏硫西汀；可通过提高脑内与抑郁障碍相关的 5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺、谷氨酸能神经元的神经传递功能从而产生抗抑郁疗效，对认知症状有一定改善作用。
SARI
5-羟色胺受体拮抗/再摄取抑制剂（serotonin receptor antagonist/reuptake inhibitor）:代表药物为曲唑酮；属于二线抗抑郁药。曲唑酮心血管系统毒性小，适合老年患者，具有镇静作用,低剂量可改善睡眠。
NARI
去甲肾上腺素再摄取抑制剂，代表药物为瑞波西汀。有研究表明瑞波西汀有助于改善抑郁障碍患者的动力和精力。目前为二线抗抑郁药。
SSRA
选择性 5-羟色胺再摄取激活剂（selective serotonin reuptake activator）：代表药物为噻奈普汀。噻奈普汀是介于镇静性抗抑郁药和兴奋性抗抑郁药之间的一种，对躯体不适，特别是对于焦虑和心境紊乱有关的胃肠道不适症状有明显作用；属于二线抗抑郁药。
可逆性A型单胺氧化酶抑制剂
代表药物为吗氯贝胺；适用于内源性抑郁障碍及老年患者。由于其对饮食的限制以及药物相互作用导致的安全性问题，目前只作为三线抗抑郁药。
TCAs
三环类抗抑郁药的代表药物为阿米替林、氯丙咪嗪、多塞平、丙咪嗪；四环类抗抑郁药的代表药物为马普替林和米安色林。三环及四环类抗抑郁药均属于传统抗抑郁药，其疗效强，但因其抗胆碱能副作用、心脏毒性及较高的转躁率，故可接受度较差，属于二线抗抑郁药。
结语
近年来虽然人们从多方面揭示了抑郁症潜在的发生发展机制，但仍然没有一个统一的标准，针对各种发病机制的已上市抗抑郁药物也是优缺点各异。
然而抑郁症患者一直是被边缘化、被污名化的社会群体。公众需要理解他们的生存处境，在理解的基础上能够积极地关心、帮助和支持这一群体。正如电影《一念无明》片尾字幕所宣称的：“情绪病治疗是个长期斗争，治疗创伤的心灵不单需要合适的治疗、社区支援，还需要大众去除负面标签，给予谅解和支持，用同理心去感受和关怀。”
专栏作家
星星狐
药物化学背景，曾从事靶点调研、专利分析与突破、改良新药、创新药分子设计方面的工作；热爱医药行业，愿与各位同行互相学习、进步，见证创新药最好的时代。
1，袁梦倩；电影的艺术介入：抑郁症主体的生命故事-创伤建构与影像赋权；2020年第1期·学术论坛；
2，《精神障碍诊疗规范（2020年版）》；
3，赵钟辉等；中西医结合诊疗抑郁症；中国临床医生杂志 2021年第49卷第10期；
4，Xue-mei Qin etal;Research on the Pathological Mechanism and Drug Treatment Mechanism
ofDepression; Current Neuropharmacology, 2015, 13, 514-523;
5，高贵元等；抑郁症的发病机制及抗抑郁药物的研究进展；中国医药导报2021年1月第18 卷第1期；
新型抗新冠药物突破：中天上海广效抗新冠小核酸药物SNS812在国际权威期刊EMBO Molecular Medicine发表结果
点击"阅读原文",随时掌握行业动态