围剿“药王”进行时
The following article is from 美柏医健 Author 黄仲平
近日，君实生物发布公告称，其研发的阿达木单抗生物类似药（君迈康）已获国家药监局批准上市，适应症为治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎及银屑病。据悉，君迈康为君实生物与迈威生物合作研发，迈威生物将负责君迈康的生产和销售。
这已经是国产第6款阿达木单抗生物类似药。不过，这才只是这场围剿“药王”战役的初期阶段。
▲来源：国家药监局官网
“药王”风云录
阿达木单抗的原研药是多年连续占据国际销量之冠的“药王”——修美乐。这款神药的问世过程也颇为传奇。
最初，著名的化学药企业巴斯夫旗下的诺尔药业和英国剑桥抗体技术公司CAT在1993年合作研发阿达木单抗。CAT公司以噬菌体显示技术和融合蛋白库，筛选得到某一特定抗原表位的TNF抗体，经过人源化加工处理，得到第一个完全人源化抗TNF-α单抗药物D2E7，经Ⅱ期临床试验证实，对类风湿关节炎患者有很好的疗效。
当时已有许多公司研发TNF抑制剂，巴斯夫对制药不熟悉，也不打算继续研发新药和建立营销渠道，于是准备剥离诺尔药业，回归老本行。
正巧艾伯维的前身雅培公司急需寻找新品种维持其药品收入。经过竞争，雅培击败辉瑞，以69亿美元天价吃下诺尔药业。
经过雅培赌博式地不断投入，花费极大代价完成后续临床和上市申报，修美乐终于在2002年底获批上市。
▲来源：艾伯维官网
2012年，修美乐以94.8亿美元登顶全球销售冠军，击败辉瑞的立普妥，成为新一代“药王”，并蝉联至今。也是在这一年，雅培宣布将制药业务拆分，单独成立艾伯维公司。
2021年，修美乐销售额达到了206.96亿美元。从2002年获批上市至今，修美乐全球累计销售额超过1800亿美元，成为制药史上的一个神话。
在中国，修美乐于2010年获批上市，但却卖得不好。
根据PDB数据库提供的重点医院销量数据显示，修美乐市场规模自2013年以后一直在缩水，复合降幅超过10%。2015年，重点医院阿达木单抗的销售额为2385万元；到了2016年，其销售额竟然降到了1944万元；2017年，阿达木单抗样本医院销售额仅为1800万元左右。艾美达数据显示，2018年，修美乐在中国样本公立医院和样本连锁药店的销售额分别仅有2120万元和1460万元。
究其原因，主要有两个，一是其在国内获批的适应症远少于欧美国家；二是长期未进入医保目录。
2017年以前，修美乐在中国仅有类风湿关节炎、强直性脊柱炎适应症、银屑病三个适应症。
但如果从上述适应症的人数来看，规模并不小。仅类风湿关节炎，在中国就有约500万患者，所以修美乐在中国销售遇阻，主要因素还是未进入医保，价格太高所致。
此前，修美乐虽在各地上市的价格不一，但单支价格几乎都在7600元以上，以两支一个疗程的用量来看，患者每年需要花费10-20万元。高昂的药费与目前中国居民平均收入水平严重背离。
这一情况终于在2019年得到改善，艾伯维主动调低修美乐价格，由7600元/支下调至3160元/支。在当年年底的国家医保谈判中，修美乐再次降价59%，终于以1290元/支挺进医保。
▲来源：央视新闻官网
不过不要以为大幅降价是因为艾伯维良心发现，力求造福患者，事实是修美乐遭遇了专利悬崖所致。2017年修美乐专利已在中国到期，国内多家药企在第一时间就开始研发阿达木单抗生物类似药。在2019年医保谈判的前半个月，百奥泰研制的国内第一个阿达木单抗注射液（格乐立）上市，用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎及银屑病3个适应症。格乐立一问世，就拉开架势准备与修美乐大打价格战。
自此之后，修美乐在中国彻底放下身段，在去年12月初公布的2021新版国家医保目录之中，修美乐的5个适应症——中至重度活动性克罗恩病、非感染性（中间、后、全）葡萄膜炎、多关节型幼年特发性关节炎、儿童斑块状银屑病和中重度活动性儿童克罗恩病适应症，新增进入国家医保，其在华上市的8大适应症全部进入国家医保目录。
随着新冠特效药的获批，以及其他因素，2021年可能是修美乐坐享“药王”身份的最后一年。事实上，如果以广义“药”的定义来看，2021年修美乐已被辉瑞的mRNA新冠疫苗打败。
雪上加霜的是，在中国，修美乐正在遭遇生物类似药的大规模围剿。
围剿“药王”进行时
肿瘤坏死因子(TNF-α)由巨噬细胞、肥大细胞和被激活的TH细胞分泌，为炎症反应的强效诱导剂和先天免疫的关键调节器，在多种炎症的发生和发展中处于核心地位。
TNF-α和TNF-α受体结合可诱导炎症反应，现已证明，类风湿关节炎、银屑病、克罗恩病、强直性脊柱炎等多种自身免疫性疾病与TNF-α密切相关。抗TNF-α单克隆抗体可结合TNF-α受体，降低TNF-α激活的免疫应答，从而阻止炎症的发生。
▲TNF-α的信号通路，来源：
https://baijiahao.baidu.com/s?id=1717821205906693696&wfr=spider&for=pc
主要的TNF抑制剂有5款：英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普、培塞利珠单抗和戈利木单抗。
英夫利昔单抗是第一个在美国上市的TNF抑制剂，属于人鼠嵌合单抗；依那西普在1998年在美国上市，是第二个上市的TNF抑制剂，通过DNA重组技术融合了TNF受体(TNFR2)和人抗体恒定区的融合蛋白；阿达木单抗是全球上市的第一个全人源单克隆抗体，也是TNF抑制剂中获批最多适应症的药品；赛妥珠单抗是聚乙二醇化（PEG化）的人源化抗原结合片段；戈利木单抗因两种不同的给药方式分为Simponi（皮下注射剂）和SimponiAria（静脉注射剂，2013年获批上市）。
▲五大TNF抑制剂结构图，来源：
https://www.sohu.com/a/329101963_321531
也正是由于修美乐“药王”的名号，布局研发阿达木单抗生物类似药的公司尤其多，近两年来生物类似药如下饺子般相继获批上市。
如上文所述，百奥泰的格乐立打响了“围剿”修美乐的第一枪。2020年全年，格乐立凭借价格优势，销售20.9万支，营收1.85亿元；2021年得益格乐立的放量百奥泰实现扭亏为盈，净利润8517.85万元。
格乐立获批后的一个月，2019年12月，海正药业的安健宁也紧随获批。2020年全年，安健宁实现销售收入2.2亿元；2021年上半年，安健宁继续放量，销售额超过2020年全年，达到2.4亿元，市占率40-45%，排名国内第一。
2020年9月，信达生物苏立信获批；2020年12月，复宏汉霖汉达远获批；2022年1月，正大天晴泰博维获批；2022年2月君实生物君迈康获批。
▲来源：美柏医健制图
6款阿达木单抗生物类似药的上市并不是终点。
还有20余家制药企业的阿达木单抗生物类似药处于研究阶段，其中神州细胞已提交上市申请，华兰生物、武汉生物所、丹红制药、通化东宝等处于临床III期。
但正所谓树大招风，阿达木单抗生物类似药大规模上市的同时，也意味着被集采的可能性大幅度增加。根据国家医保局2022年规划，国家和省级集采药品总数累计要达到350个以上，在化学药、生物药、中成药全方位推进集采。
近日，由广东牵头的11省联盟打响了生物类似药集采的“第一枪”，利妥昔单抗被纳入集采名单，掀开了中国药品集采的另一篇章，今后将有更多省份跟进。
集采一旦常态化，最受伤的还是原研药。从目前的形势和未来的趋势看，阿达木单抗原研药修美乐在中国注定是个悲情的角色，1290元/支的医保价可能还要经历集采洗礼而大幅降价。
结语
生物类似药扎堆、适应症重复，虽然造成了同质化严重的现象，但充分的市场竞争对患者来说是巨大的利好。要知道，阿达木单抗的适应症都是慢性病，在以前的可选治疗方案中，要么疗效不明显，要么副作用严重。慢性病患者的精神折磨甚至比疾病本身更加痛苦。
修美乐在登陆中国以后仗着专利未到期，迟迟不愿意降价进入医保，如今陷入这种被围剿的局面，从某种意义来说，并不值得同情。
【参考资料】
1. 各大上市公司公告、年报、官网
2.《解读全球药界神药修美乐》，E药脸谱网，2016年8月5日
3.《惊心动魄的世界“药王”争夺战》，健识局，2022年1月22日
4.《去年全球卖了1344亿元的神药，在中国的销售却惨不忍睹》，搜狐网，2021年12月8日
5.《全球“药王”修美乐遇劲敌中国挑战者来了》，东方财富网，2019年11月7日
6.《“全球药王”修美乐在华8大适应症均进入新版国家医保目录》，MedTrend医趋势，2021年12月16日
7.《阿达木单抗“扎堆”上市生物类似药能否复制“药王”奇迹？》，华夏时报，2022年2月17日
点击"阅读原文",随时掌握行业动态