深耕疫苗领域，攻坚新佐剂“卡脖子”难题，瑞科生物上市在即
3月21日，江苏瑞科生物技术股份有限公司（下称“瑞科生物”）宣布启动招股程序，将于3月21日至24日进行招股，这意味着在港交所正式挂牌上市指日可待。
瑞科生物因擅长新型佐剂开发，而有望成为“香港新型佐剂疫苗第一股”。此前，该公司曾获淡马锡、清池资本、红杉资本、易方达等多家知名投资机构支持。此次IPO，摩根士丹利、招银国际、中信证券为其联席保荐人。
专注于新佐剂疫苗的瑞科生物，已建立起新型佐剂、蛋白工程和免疫评价三大技术平台，是全球少数几家能够开发对标FDA批准的人用新型佐剂公司之一。目前已自主研发出涵盖HPV疫苗、重组新冠疫苗、带状疱疹疫苗、流感疫苗等市场潜力极大的疫苗组合。
图1. 瑞科生物产品管线，来源：瑞科生物官网
下面我们从新型佐剂开始，探究下瑞科生物的核心技术有哪些。
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佐剂，又称免疫调节剂或免疫增强剂，是疫苗中用于辅助抗原反应及刺激或抑制免疫应答的成分，其主要作用包括：
提高免疫原性；
优化免疫反应的性质，让机体对病原体产生更有效的抵御；
降低抗原剂量或减少免疫次数；
改善低免疫人群的免疫反应等。
虽然佐剂已被用于大多数灭活疫苗的制备中，但其本身的发展却非常缓慢。1926年，铝盐作为第一款疫苗佐剂被批准使用。之后的70多年里，其仍然是被批准用于人用疫苗的唯一佐剂。直到90年代，我们才看到第一批含有“新”佐剂（即MF59在老年人流感疫苗中的应用）的疫苗被批准上市。
新佐剂具有很高的技术壁垒，生产工艺复杂，质量控制标准极高，目前FDA批准的人用疫苗新型佐剂只有6种。包括Seqirus的MF59佐剂、葛兰素史克三十年间开发的AS01、AS03和AS04、Dynavax的CpG1018佐剂，以及Novovax开发的Matrix-M。
由于绝大多数疫苗公司不具备新型佐剂商业化生产能力，亦无法外包给CDMO公司，因此疫苗公司只能与GSK等具有成熟生产工艺的企业合作来获得佐剂，极大地影响了疫苗的供应及生产成本控制。尤其对国产疫苗企业来说，佐剂的研发及生产工艺如果不能被自身或本国企业所掌握，未来诸多创新疫苗的供应都将可能面临着“卡脖子”的潜在风险。
基于这个现状，疫苗新佐剂已被中国《“十四五”医药工业发展规划》列为医药产业化技术攻关工程之一，同时也是新型疫苗研发和产业化能力建设的重要方向。
图2. 瑞科生物企业里程碑，来源：瑞科生物官网
瑞科生物很早就意识到佐剂技术的战略意义，是全球少数几家有能力研发新型佐剂的公司之一。公司从成立之初就开始布局新型佐剂的研发，就AS01、AS03、AS04、CpG1018和MF59这5款新型佐剂都开发了相应的对标产品，并将佐剂与疫苗产品开发紧密结合。这种从源头上不依赖供应商的开发体系，是做好疫苗的全流程开发生产的关键步骤，有望在控制成本的同时并降低供应链的“断供”风险。
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多层次布局HPV疫苗
有望实现九价疫苗国产替代
HPV即人乳头瘤病毒，高风险类型HPV（16/18型）的持续感染常常会导致宫颈癌等疾病。而HPV疫苗的出现，使得宫颈癌成为了目前唯一可以通过疫苗进行早期预防、治疗乃至根除的癌症。
目前全球商业化的HPV疫苗有三类：即HPV二价、四价及九价疫苗；但获批上市的HPV疫苗仅有4款：分别是万泰生物的二价（16/18型）、GSK的二价（16/18型）、默沙东的四价（6/11/16/18型）及九价HPV疫苗。
中国疾控中心统计数据显示，国内宫颈癌每年新增发病数超过10万，约占全球宫颈癌新发病总数的20%。相对于总人口而言，HPV疫苗在中国的接种率整体较低，不到1%，即使考虑到HPV疫苗接种率的预期增长，预计到2025年，中国仍将有2.34亿名9至45岁的女性未接种HPV疫苗，假设每人3剂，则可能还需要7.02亿剂。
基于如此庞大的市场需求，瑞科生物重点布局了HPV疫苗管线。产品线中共有5款不同价型及佐剂组合的HPV疫苗处于研发阶段，其中进展最快的是采用铝佐剂的HPV九价疫苗REC603，已进入Ⅲ期临床研究。另外两款采用新型佐剂的重组四价HPV疫苗REC604a，以及重组九价HPV疫苗REC604a，也预计将在2022年递交临床研究（IND）申请，二者都应用了瑞科自主研发的新型佐剂，有望采用两针接种方案，可以比目前市售的进口产品少打一针，具有更好的接种依从性。
据弗若斯特沙利文报告预测，预计到2030年，HPV疫苗的市场规模将达到人民币690亿元，复合年增长率为17.7%，其中九价疫苗在HPV疫苗市场中拥有最大的市场份额。2030年中国HPV九价疫苗市场规模将达411亿元，未来国产疫苗替代也将“大有可为”。
根据招股书，九价疫苗REC603是瑞科生物所有疫苗组合中临床试验最接近商业化的，有望成为首款上市的国产HPV九价疫苗。一旦获批，将解决国内近几年一度出现的九价HPV疫苗“一针难求”的窘境。
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新冠重组蛋白疫苗效力领先
冻干剂型mRNA疫苗提高可及性
在新冠肺炎疫苗领域，瑞科生物还公开了其重组新冠疫苗（ReCOV）的研发进展。该疫苗采用基于中和抗体的免疫原设计理念，对抗原进行结构优化设计，同时匹配了公司自主研发的对标AS03的新型佐剂BFA03。
I期临床试验数据显示：接种剂量20μg共两剂ReCOV疫苗后，中和抗体水平数据（1643.2 IU/mL）高于Moderna疫苗（1404.16 IU/mL）和辉瑞的mRNA疫苗（928.75 IU/mL），为目前全球新冠疫苗中效力最高数据，并且疫苗的安全性良好，绝大多数不良反应为轻度（1级）。目前正在菲律宾进行ReCOV的全球II/III期临床试验。
考虑到国内疫情防控面对的持续挑战，以及全球新冠疫苗分配不均，这款新佐剂ReCOV疫苗的商业化前景值得期待。
除了重组蛋白疫苗ReCOV外，瑞科生物还与瑞吉生物在武汉成立合资公司瑞科吉生物，共同研发冻干剂型mRNA新冠疫苗R520A。瑞科吉生物的R520A疫苗采用LNP递送系统，应用自主开发的冷冻干燥技术实现了4℃和25℃条件下的制剂稳定性。该疫苗可在常规冷链条件下贮存与运输，相比于全球已上市的两款mRNA疫苗（辉瑞/BioNTech的Comirnaty、Moderna的Spikevax，两款疫苗存储和运输都需要极低温环境），极大地提高了疫苗的可及性。
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带状疱疹疫苗REC610
疗效比肩已获批产品
带状疱疹是一种由带状疱疹病毒引起的、剧痛难忍的疾病。弗若斯特沙利文报告数据显示，目前我国每年约有250万成人感染带状疱疹病毒，并且我国几乎所有50岁以上的成人均携带休眠状态的带状疱疹病毒。带状疱疹发病时全身均有可能出现丘疱疹和水疱，伴随疼痛剧烈，而我国现仅有GSK公司的Shingrix®一款产品获批销售，潜在预防需求极大。
瑞科生物的重组带状疱疹疫苗REC610使用了对标AS01的新型佐剂，在前期头对头研究中，REC610显示出不劣于Shingrix®的免疫原性。REC610有望在明年上半年递交IND申请，同样值得期待。
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小结
瑞科生物作为国内领先的疫苗厂家，基于新型佐剂、蛋白工程和免疫评价三大研发平台，已成功开发了涵盖HPV疫苗、新冠肺炎疫苗、带状疱疹疫苗、流感疫苗等12款丰富的疫苗产品组合。
作为战略资源，新佐剂的自主开发和生产能力是疫苗研发企业的核心竞争力和技术护城河，瑞科生物对新佐剂的研发和制备处于国内乃至全球领先水平，其产品也因此获得迭代优势，这也是瑞科生物在资本市场备受青睐的原因之一。此次IPO通过后，预祝瑞科生物产品早日获批上市，为患者提供多层次的产品选择。
参考资料：
瑞科生物港交所IPO招股书
专栏作者
小时光
生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。
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