默沙东重金押注，能造出下一个"K药”吗？
4月5日，默沙东（MSD）在投资者活动上着重介绍了该公司心血管疾病领域的研发布局和重点项目。公司计划未来8年内将上市8款治疗心血管疾病的药物，预计将在2030年带来100亿美元的峰值收入。
默沙东此举被不少业内人士认为，是摆脱K药（Keytruda）“独大”、加强产品管线多元化的重要举措。
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拳头产品面临专利到期
积极扩大管线缓解“后继乏力”
2月3日，默沙东公布2021年业绩，全年制药业务收入427.54亿美元，同比增长17%。其中，拳头产品Keytruda和宫颈癌疫苗Gardasil / Gardasil 9做出了巨大贡献。Keytruda去年营收171.86亿美元，在总营收中占比40%。
Keytruda的增长主要是因为在非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、肾细胞癌、头颈鳞癌、MSH-I等关键癌种继续渗透并维持较大市场优势，同时在临床用药上也开始更多向早期一线用药转移。2022年预计Keytruda营收将会突破200亿美元大关。
HPV疫苗Gardasil / Gardasil 9去年营收56.57亿美元，在总营收中占比13%。Gardasil/Gardasil 9在经历了供货紧张和疫情影响之后，逐渐恢复，在2021 Q2开始就迎来“报复性增长”，2021 Q4在美国之外市场（包括中国）的销售收入达到12.53亿美元，同比增长177%。
在总营收中，Keytruda和Gardasil / Gardasil 9就占据了过半销售额。而2028年Keytruda将面临专利悬崖。而且默沙东2021年销售额超10亿美元的重磅药物中，过半数面临10年内专利到期的窘境。
除此之外，其他内部管线产品竞争力不足，后续增长难以为继。为了缓解后继乏力的局面，默沙东在积极寻求下一个重磅管线。
2021年9月，默沙东以约110亿美元收购Acceleron，来加强心血管管线。这是默沙东史上第二大交易，第一大交易是——411亿美元收购先灵葆雅，得到K药。
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默沙东心血管疾病领域重点产品梳理
口服PCSK9抑制剂——降脂领域新星
血液中高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）又称为“坏”胆固醇，它能够提高患者出现严重心血管事件的风险，LDL-C升高是心血管疾病发展的关键可改变风险因素之一。
枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）是一种肝脏蛋白酶。研究表明，通过抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，能够阻止PCSK9介导的LDLR降解，使得LDLR可重新循环回至肝细胞表面。LDLR能够清除血液中低密度脂蛋白（LDL），因此，LDLR数量的增加可以降低LDL中的LDL-C水平，并进一步降低心肌梗塞和中风风险。
基于这一原理，临床上已成功开发了多款PCSK9抑制剂，用于动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）、家族性高胆固醇血症、以及在心血管疾病患者中降低心脏病发作、中风和需要住院治疗的心绞痛等疾病风险。
目前已上市的PCSK9抑制剂大多数为注射剂型的单抗类药物。而默沙东开发的MK-0616是一款靶向PCSK9的口服抑制剂。相比注射剂型，口服制剂在使用便利性、患者依从性等方面具有潜在优势。
MK-0616在早期临床试验中能够将游离PCSK9水平降低超过90%，并且在接受他汀治疗的患者中将LDL-C水平降低超过60%。目前，MK-0616在IIb期临床试验中接受评估。
图1.MK-0616作用效果，来源：默沙东官网
肺动脉高压潜在治愈疗法——Sotatercept
Sotatercept是默沙东收购Acceleron公司获得的潜在“first-in-class”肺动脉高压（PAH）疗法。它曾获得FDA授予的“罕见病药物”和“突破性疗法认定”。这是肺动脉高压领域第一款获得突破性疗法认定的新药。
肺动脉高压是一类进行性加重的心肺血管疾病。由于TGF-β信号传导的失调，导致肺血管内细胞增殖，血管变得狭窄，血液流通阻力随之增加。正常情况下，TGF-β超家族蛋白成员中的活化素（Activin）与骨形态发生蛋白 (BMP) 是一个平衡状态，这种状态下血管处于正常形态。
而肺动脉高压患者，由于肺血管平滑肌和内皮细胞中骨形态发生蛋白受体II型 (BMPR-II)-Smad1/5/8 通路的失调，导致增殖和抗增殖信号通路之间的失衡。最终导致肌肉化血管和丛状病变的形成。
在20世纪，肺动脉高压是一种恶性程度非常高的疾病，除了常规的强心、利尿、吸氧治疗，医生对进行性增高的肺动脉压力束手无策，患有肺动脉高压就意味着生命进入倒计时。经调查，如果不经治疗，我国肺动脉高压患者的5年生存率仅为20.8%。特发性肺动脉高压患者生存时长更短，中位生存期仅有2.8年。所以，肺动脉高压常常被人们称为“心血管疾病中的癌症”。
Sotatercept是一款有潜力治愈PAH的新型融合蛋白，可与激活素和生长分化因子结合，恢复BMPR-II生长促进和生长抑制信号通路之间的平衡，达到治疗肺动脉高压的目的。这款药的亮点在于不是常规地从疾病症状入手，而是从患病机制入手去治疗。目前该药物数据良好，在II期临床试验中，与安慰剂相比在肺血管阻力下降方面有明显的优势。
图2. Sotatercept II期临床试验结果，来源：默沙东官网
默沙东的PAH产品组合中还有每日一次的吸入疗法MK-5475。概念试验的临床前证明显示其有针对性地降低血管阻力和压力，该药物已进入II/III期研究。
此外，默沙东还指出了终末期肾病（ESRD）患者血栓方面的进展。MK-2060是目前针对ESRD开发的唯一一款双FXI/FXIa抑制剂。FXI（凝血因子XI）缺失的患者不仅缺血性中风和主要心血管事件风险降低，且出血风险也有所降低，因此抑制FXI活性可能提供更安全的抗凝血药物。
MK-2060可以延长活化部分凝血活酶时间（APTT），但是对凝血酶原时间（PT）没有影响。默沙东将在特定终末期肾病患者中开展II期临床试验，评估MK-2060的疗效和安全性。
图3. MK-2060作用机制，来源：默沙东官网
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市场需求巨大，研发进展缓慢
心血管治疗创新药值不值得重点开发？
作为目前全球第一大致死疾病，占死亡因素1/3的心血管疾病（CVD）新药的开发，却在近年来发展缓慢，研发进入瓶颈期。
在1980年代时，心血管新药在FDA批准的新药中约占25%，肿瘤仅占10%。CVD药物中重磅炸弹药物也多诞生于这个时期，包括成为降胆固醇并防止动脉粥样硬化的标准疗法的他汀类药物，成就了重磅炸弹药物——辉瑞的lipitor（立普妥）、默克的Zocor（舒降之）和阿斯利康的Crestor（可定）。
随着这些药物专利到期，大量仿药进入市场使得更多的患者得到了更好的治疗，在此基础上开发新的药物来获取额外的收益非常困难。近10年来，从2012-2020年FDA批准上市新药的数量看，心血管新药在所有适应症中占比低于10%，远低于肿瘤新药。
这主要是因为心血管新药开发面临很多挑战，除了疾病本身病理复杂之外，监管部门的态度也有别于目前发展迅猛的肿瘤治疗，难以通过替代终点证明临床获益，安全性要求也很高。其药物研究通常需要招募数千名患者，并要经历数年时间才能完成，进而再提交审批。另外，心血管的庞大患者人群也使得治疗指南更为保守，大部分患者和支付体系不一定能担负得了新药的价格。心血管患者对于新药的接受程度也不如肿瘤患者高，治疗指南也更为保守。因此投资者对其是相当谨慎的，风险投资机构在心血管领域的“缺位”，直接导致该领域药物的研发相对落后。
不过挑战与机遇并存。虽然新药研发困难重重，但目前CVD市场的新药开发，似乎正在进入一个转折点——越来越多生物科技公司开始涉足心血管治疗领域的新药研发，给以化药治疗为主的心血管领域带来了新鲜血液，也向广大研发人员传递出一个信号，它预示着心血管治疗用药的重心正在发生偏移。
另外逐年扩大的老年群体也对当代医学提出了新的要求和挑战，以心血管疾病为首的“老年病”患者规模正持续攀升。因此心血管疾病治疗新药在全球的市场十分可观。而目前在多个心血管细分赛道上，新药研发尚且涉足未深，默沙东想必也是看到了这一红利，早早花重金布局。
相信心血管创新药正在巨大市场刺激下，迎来自己的新机遇。
参考资料：
1. Merck Investor Event Today Will Highlight Broad and Growing Cardiovascular Portfolio and Pipeline in Areas of Unmet Patient Need. Retrieved April 5, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220405005473/en.
2. Pasta A, Cremonini A L, Pisciotta L, et al. PCSK9 inhibitors for treating hypercholesterolemia[J]. Expert opinion on pharmacotherapy, 2020, 21(3): 353-363.
3. Compilation of CDER New Molecular Entity (NME) Drug and New Biologic Approvals.
专栏作者
小时光
生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。
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