2020年8月28日，日本前首相安倍晋三召开记者会宣布，因溃疡性结肠炎复发，正式辞去日本首相一职。
炎症性肠病号称“绿色癌症”，虽然主要发生在肠道，但也会“转移”到肠管以外，出现肠外表现，可能风险更高，所以被称为“绿色癌症”。
每年的5月29日是世界肠道健康日。该概念由世界肠道健康组织（WGO）创始人Ｈenry Cohen博士于1958年5月29日提出，并在2010年引入中国，旨在提升公众的肠道健康意识。
我国汉代学者王充在《论衡》中说过：“欲得长生，肠中常清；欲得不死，肠中无滓 。” 肠道堪称人体内的第二大脑，也是免疫和解毒的重要系统。它一生要为人体处理大约70吨食物，约99％的营养和90％的毒素要在此进行吸收和清除，集人体加油站及排污道功能于一体。肠道不舒服会影响人们的情绪，95％的5-羟色胺（能使人体感到愉悦的神经递质）在肠道产生。同时，肠道也是人体最大的免疫系统，有60％-70％的淋巴组织分布在肠道内。现代人的生活方式多姿多彩，三餐不规律、无辣不欢、流连夜店、晚睡晚起等生活状态在城市中司空见惯，导致肠胃面临更大的挑战和压力。快节奏的工作生活节奏，在一定程度上也加剧了肠道问题的产生。
近年来，我国炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）的患病率不断上升，2005-2014年，IBD的总病例数约为35万，预计到2025年，我国IBD患者将达到150万例。这些结果告诉我们，肠道健康不容忽视。炎症性肠病是一种主要累及胃肠道的慢性复发性免疫相关性炎症性疾病，包括克罗恩病 （Crohn's Disease，CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）两个亚型，药物虽然可以控制其病情活动，但几乎无法彻底治愈，属于现代难治病之一。
武汉大学中南医院消化内科的夏冰教授认为：IBD是一种原因不明的非感染性慢性肠道系统疾病，其发病机制尚未完全清楚。研究发现，环境、性别、年龄、遗传、免疫等因素及其相互叠加作用在IBD的发病过程中起到重要的作用。当前治疗IBD的药物分为两类，生物制剂和小分子药物：生物制剂是单克隆抗体，大的复杂分子，通常分子量为150,000Da；
而小分子药物的分子量小于500Da。
非生物疗法如氨基水杨酸类、硫嘌呤和类固醇，可改善炎症性肠病(IBDs)的症状，但不能改变溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)的整体病程。使用单克隆抗体靶向肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的生物疗法，如英夫利昔单抗、阿达木单抗、golimumab和certolizumab pegol，在20世纪90年代末被引入。这些生物制剂使症状得到控制，生活质量得到改善。然而，大约1/3的IBD患者对TNF-α抑制剂诱导治疗无主要反应，此外，虽然TNF-α抑制剂的安全性一般是可接受的，但这些药物确实有与感染和恶性肿瘤相关的副作用。
虽然生物制剂具有较长的半衰期和高活性、选择性，但它们是需要无菌活细胞培养系统和非肠道给药的蛋白，并且具有免疫原性。由于患者的免疫系统将这些蛋白识别为异物，随着时间的推移，生物抗体会阻碍它们的疗效，导致治疗失败。另一方面，小分子虽然半衰期短，效力不如生物制剂，但它们的优势包括口服给药途径、低成本和非免疫原性。鉴于TNF-α抑制剂的局限性，新的生物制剂可能为治疗提供机会，即使在以前使用TNF-α抑制剂失败的患者中也是如此。新型生物制剂包括抗整合素、抗细胞因子和抗人黏膜地址素细胞黏附分子(MAdCAM-1)。氨基水杨酸类、硫嘌呤类、类固醇类等小分子药物已被广泛应用。但是硫嘌呤类对UC和CD的维持作用，在以前的许多研究中都不明确。
新型口服小分子药物有可能取代现有的小分子药物。然而，新药物的疗效、长期安全性和成本-效果仍有待阐明。新的小分子包括Janus激酶(JAK)抑制剂、(SMAD)7反义寡核苷酸、鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节剂和磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂。新型生物制剂和小分子药物，可以阻断免疫细胞的通讯或迁移。
新兴的IBD药物疗法目前正处于不同的阶段(图3)。从图3中可以看出，目前上市了两款小分子药物治疗IBD，分别是S1P受体激动剂ozanimod（UC）和JAK抑制剂tofacitinib（UC）。Ozanimod是一种口服S1P1和S1P5受体激动药，临床研究显示，中重度活动期UC患者服用ozanimod 1mg，临床缓解率略高于服用安慰剂的患者，最常见不良事件是贫血和头痛。tofacitinib以剂量依赖方式优先抑制JAK1和JAK3，半衰期为3h，基线时的年龄、性别、体质量或疾病严重程度都不会影响其清除率或血药浓度。两项大型Ⅲ期临床试验显示：tofacitinib可以诱导和维持缓解UC，但对CD无效。有研究显示tofacitinib可作为急重症UC患者的抢救药物，不良反应有血脂和肌酸激酶升高、增加带状疱疹感染和心血管事件风险等。此外，批准的生物疗法包括抗TNF-α药物(infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab)，抗整合素治疗(vedolizumab, natalizumab)，抗IL-12/23治疗(ustekinumab)。
IBD药物研发正当时
平衡膳食 养护肠道
目前IBD的治疗药物主要包括氨基水杨酸类、皮质类固醇、免疫调节药和TNF-α抑制药，但这些治疗对很大一部分患者疗效不佳，或因不良反应太大导致患者无法耐受。对于难治性的疾病，患者亟需有效的替代方案。抗整合素治疗、IL-12/IL-23抑制药和小分子药物显示了巨大的应用前景。此外，饮食对养护肠道也极为关键。最简单也比较容易做到的是要保持平衡膳食，尤其提倡“餐餐有蔬菜，天天吃水果”，增加蔬菜和水果的摄入量，坚持每天500克蔬菜、250克水果。多项研究表明，富含蔬菜水果的膳食结构对保持身体健康，维护肠道正常功能，提高免疫力，降低慢性疾病的发生具有重要作用。
针对目前我国城乡居民人均每天蔬菜消费量为270克，而水果消费量仅有41克的状态，营养专家呼吁大众增加新鲜蔬菜和水果的摄入，尤其是富含膳食纤维的果蔬。膳食纤维除了能够促迸结肠内的益生菌发酵，还具备益生元的作用，能够有效缓解便秘并保护肠道健康。可溶性膳食纤维可以吸收水分，并能在小肠中部分消化，然后在结肠中细菌的作用下进一步发酵降解；
不可溶性膳食纤维不会在体内消化降解，但能够显著增加已消化食物的体积。
当然 ，养护肠道除了坚持最有益的平衡膳食，还要注意以下几点：
- 一是适度的运动锻炼，有利于促进肠道蠕动，防止肠道功能的老化；
- 二是保持愉悦的情绪，肠道是人的“第二大脑”，学会调控和驾驭自己的情绪，对维护肠道内环境稳定大有裨益；
- 三是合理用药，避免抗生素的滥用，有利于保持肠道微生态平衡。
专栏作者
星星狐
药物化学背景，曾从事靶点调研、专利分析与突破、改良新药、创新药分子设计方面的工作；热爱医药行业，愿与各位同行互相学习、进步，见证创新药最好的时代。
1，吴全峰等，炎症性肠病的治疗药物研究进展；中国药师 2020 年第 23 卷第 10 期.2，Soo-Young and Won Moon, Perspectives on Current and Novel Treatments for Inflammatory Bowel Disease,Gut Liver 2019;13:604-616.4，Laurie B. Grossberg, et al, Review article: emerging drug therapies in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2022;55:789-804.