一触即发！达格列净的国内市场将会如何？

Original kevindy 药渡 2022-10-11

来源：药渡

撰文：kevindy 编辑：丸子

达格列净是百时美施贵宝开发（后转让给阿斯利康）的一款新型口服降糖药物，最早于2012年11月在欧洲批准上市，是全球首款获批上市的钠-葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。在2014年获FDA批准结合饮食和锻炼，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。2017年3月在中国获批上市，成为了在中国上市的首个SGLT2抑制剂。

数据显示，2020年阿斯利康的达格列净全球销售额接近20亿美元。原研产品获批进入我国市场后，于2019年通过医保谈判纳入国家医保乙类目录，2021年上半年在国内公立医疗机构的销售额接近10亿元。

作为一款重磅明星产品，国内不乏众多仿制药企业想分得一块蛋糕，但受原研专利的掣肘，虽然有部分仿制药厂家于去年10月份即拿到了批准文号，但至今无法上市销售。还有众多的仿制药厂家在摩拳擦掌，或提出专利挑战或想办法规避原研专利，或直接声明专利权到期后再上市销售，一时间好不热闹。

PART.01

达格列净原研药国内专利布局浅析

达格列净的原研药国内专利主要包括以下几个方面：

从上述图示可见，原研公司对核心产品和方法专利都进行了布局，且布局的很有层次，以至于核心化合物专利虽然最早于2020年10月02日已过期，但其他专利权尚在保护期内，仿制药厂家仍然很难规避。

化合物专利

通式化合物专利最早于2000年10月2日提出申请，通过马库什权利要求对系列化合物进行了保护。这种策略是原研厂家惯用的保护方式，在研发的早期，候选化合物还未最终确定，通过对系列化合物的保护既可以迷惑竞争对手，还可以充分保护潜在目标化合物。

图1.化合物通式结构

随着候选化合物的确定，2003年5月15日，原研公司又申请了达格列净化合物专利。这种专利布局体现了原研厂家充分运用专利审查的规则，即上位概念的公开不破坏下位概念的新颖性。

我们可以简单地将马库什权利要求中的通式理解为虚拟的上位概念，而大量的具体化合物理解为具体的下位概念。在基于“下位概念的公开使采用上位概率限定的发明或实用新型丧失新颖性；反之，上位概念的公开并不影响采用下位概念限定的发明或者实用新型的新颖性”这一判定原则下，判定马库什权利要求涉及的化合物。这种专利布局方式可以使原研化合物专利保护期限得以延长。

图2.达格列净化合物结构

晶型专利

药物晶型专利是位于核心的化合物专利之后的第二道防线，对于原研药企而言，通过申请药物晶型专利能获得技术保护，在延长基础专利保护期的同时还可形成对仿制药企业的专利障碍。

在申请化合物专利后，原研厂家又提出了晶型专利申请，主要保护的是丙二醇水合物的晶型特征、制备方法及用途。

图3.达格列净丙二醇水合物

其他外围专利

除了上述化合物和晶型专利，原研还申请了制剂组合物、联合用药、用途及制备方法等外围专利。通过这些外围专利形成对原研药交叉、立体的保护布局。

比如在化合物专利中不仅申请保护化合物，还保护了制剂组合物、联合用药和用途；在制剂组合物专利中不仅保护制剂组合物还保护了用途；在晶型专利中不仅保护了晶型还保护了用途。

通过这种交叉、立体的专利布局，充分运用上下位概念，在对仿制药造成层层阻击的同时，还充分延长了原研产品专利的保护期限。

PART.02

有关原研药专利的无效宣告请求

有恩格列净原研在中国专利被无效的前车之鉴，很多仿制药厂家也摩拳擦掌、跃跃欲试，意图将达格列净在中国专利也能被无效。从专利保护有效期来看，原研化合物专利将在2023年到期，原研晶型及制剂组合物专利保护期则是到2027年和2028年。

从原研厂家在中国上市药品专利信息登记平台披露的信息看，仿制药厂家的无效策略也是如此。原研厂家的晶型专利先后经历了三次无效宣告请求，但都没有动摇原研专利的保护范围。因国家专利局尚无公开无效宣告审查决定，具体无效宣告理由还不得而知。

原研的制剂组合物专利也被提出了无效宣告请求，从专利局发布的无效审查决定可以看出，请求人最主要的无效宣告理由即是原研专利缺乏创造性，也即制剂组合物所具有的药理活性是其中活性成分所带来的，所述活性成分制成制剂并没有带来新的技术效果。但是因为原研部分权利要求享有优先权，请求人所举证据只能无效部分原研未享有优先权利要求。

因此，从目前仿制药厂家提出无效宣告请求的效果来看，并没有撼动原研专利的根基，原研药现有专利仍然会继续阻挠仿制药的上市申请。因原研专利保护期尚有一定年限，猜测后续应该还会有其他仿制药企业继续对原研药提出无效宣告请求。

PART.03

国内企业仿制药的申报策略

由于达格列净良好的市场表现，国内仿制药企业都想分得一杯羹。其中动作比较快的两家药企山东鲁抗医药和北京福元医药已于去年10月26日同日获得批准文号。除此之外其他还有众多药企已提出上市申请。但因原研药专利的限制，虽然药物已获得批准，但暂无企业上市销售。面对原研专利，仿制药企业是怎样应对的呢？查询中国上市药品专利信息登记平台，发现共有5家药企提出了专利声明，其专利声明类型如下：

由上表可知，对于化合物专利药企的声明多的是3类，即选择化合物专利到期后再上市，只有一家药企选择4.2类声明。对于组合物和用途专利药企的声明多为4.2类，即绕开原研的组合物和用途专利，也有个别企业选择挑战原研专利的4.1类和比较保守的3类声明。该品种原研厂家专利布局分别为化合物专利、用途专利（实为晶型专利）及制剂专利，其专利保护期限分别是2023年、2027年和2028年。如果能挑战成功或者避开原研晶型和制剂组合物专利，仿制药就能提前5年上市。

从原研用途和制剂专利的布局看，其保护核心仍是晶型。只要避开了原研保护的晶型，便能同时避开原研用途和制剂专利。从这个角度看，仿制药企业确实有机会避开原研专利，实现提前上市。同时在原先无效挑战的基础上对原研专利继续发起专利挑战，从而将原研专利权全部被无效也是一个可能选项。

参考文献：