2021年5月28日，安进（Amgen）公司的KRAS G12C抑制剂Lumakras获FDA批准上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款获批上市的KRAS靶点药物，因此备受业界关注，安进也对其充满了期待。不过，Lumakras的表现并没有市场预期的那么理想。美国硅谷银行（SVB）证券分析师在近期的一份报告中对Lumakras的商业表现敲响了警钟，称这款药物的销量将会下降。数据显示，2022年第二季度，Lumakras销售额仅增长了8%，与第一季度27%的增幅相比大幅放缓。SVB分析师还调低了Lumakras的全年销售预期。首个KRAS G12C抑制剂——Lumkras
KRAS是RAS基因家族常见的突变基因之一，负责细胞生长、分化、增殖和生存信号通路的调控。KRAS就像“分子开关”，在肿瘤细胞生长以及血管生成过程中起着重要作用，当功能正常时（野生型）可以调控细胞正常生长，而一旦发生突变，就可能导致蛋白功能异常，激活下游信号通路，导致不受控制的细胞生长和肿瘤的产生。KRAS作用机制（来源：Nat Rev Cancer. 2018 Dec;18(12):767-777.）作为人类癌症谱系中肿瘤发展最常见的驱动因素之一，全球约有40%-50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性，而KRAS G12C是KRAS最常见的突变之一。根据弗若斯特沙利文数据，全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从2016年的180万人增长至2020年的200.9万人，并预计于2025年增长至227.6万人。因此，KRAS靶向药物存在巨大未被满足的临床需求。然而靶向KRAS的药物研发却异常艰难，KRAS一度被认为是不可成药靶点，主要有以下几点原因：（1）KRAS 与底物GTP的结合非常强，亲和系数达到皮摩尔浓度（10-12）级，而正常细胞里面GTP的浓度，达到了微摩尔浓度（10-6）级。这也使得直接靶向GTP口袋的竞争抑制剂难以开发；（2）KRAS 蛋白表面类似一个光滑的圆球，缺少药物结合的口袋；（3）KRAS 除了驱动肿瘤发生发展外，也是正常细胞活动所必需的蛋白，靶向突变型KRAS 活性位点的小分子往往能抑制野生型KRAS 活性，因而表现出较大的毒性和不良反应。Lumakras头顶First in class光环
市场表现却不如预期
直到2021年5月，FDA批准靶向抗癌药Lumakras上市，揭开了KRAS 抑制剂研发的序幕，也引发了KRAS G12C抑制剂的研发热潮。Lumakras是目前全球首款也是唯一一款批准用于治疗KRAS突变的靶向药，打破了KRAS“不可成药”的魔咒。获批之初，分析师曾预测Lumakras的销售峰值将超过10亿美元。然而去年Lumakras的销售额为0.9亿美元，今年第一季度销售额仅为4800万美元。并且分析师将Lumakras在美国第二季度的销售额预测下调了8%，至5500万美元。对于全年，SVB的分析师们还将Lumakras的全球销售额预期下调至3.26亿美元，而华尔街的预测为3.47亿美元。一直以来，Lumakras作为安进的下一个主要增长动力，被寄予厚望，但其上市后的表现却远低于市场预期。临床数据成为Lumakras商业化成败的关键
在2022年的AACR大会上，安进公司公布了Lumakras的长期随访数据。研究共纳入174例局部晚期或转移性KRAS G12C 突变NSCLC患者。在为期两年的随访分析中，Lumakras的客观缓解率（ORR）为40.7%，疾病控制率（DCR）为83.7%，中位反应持续时间（DOR）为12.3个月。5例患者获得完全缓解，65例患者部分缓解。中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，总生存期（OS）为12.5个月。而在安全性方面，20%以上的三级副作用某种程度上限制了Lumakras的使用。 Lumakras疗效分析（来源：2022AACR.Abst CT008）另外，由于医生质疑Lumakras当前剂量的准确性，FDA要求安进公司进行一项上市后补充研究，以比较不同剂量下Lumakras的疗效，本项研究结果将在今年年底公布。这也成为后续Lumakras销售额能否赶上的关键。KRAS抑制剂的海内外布局
由于KRAS抑制剂具有非常大的市场空间，而Lumakras不完美的临床数据又让后来者有弯道超车的机会。因此，目前国内外多家公司在布局KRAS抑制剂的研发。进度靠前的有以下几家：Adagrasib是Mirati Therapeutics（简称“Mirati”） 开发的一款在研、高选择性和强效的KRAS G12C口服小分子抑制剂，也是Lumakras的强劲竞争对手。2022年1月，Mirati在2022 ASCO-GI上公布了adagrasib的I/II期临床试验KRYSTAL-1的数据。研究显示，截至2021年9月10日，Adagrasib在10名可评估的伴KRAS G12C突变的不可切除或转移性胰腺癌（PDAC）中疾病控制率（DCR）达到了100%，总缓解率（ORR）和部分缓解率为50%（5/10），疾病稳定率（SD）为50%（5/10）；17名伴KRAS G12C突变的其他类型胃肠道肿瘤中， DCR达到了100%， ORR和部分缓解率为35%（6/17），SD为65%（11/17）。Mirati已于2022年5月，向欧洲药品管理局（EMA）提交了营销授权申请（MAA），用于治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者，这些患者之前至少接受过一种全身治疗。DQ443是由诺华开发的一种选择性、口服、在研KRAS G12C 抑制剂，可以不可逆地将KRAS G12C突变捕获在非活性、GDP结合状态。在2022AACR年会上，诺华公布了JDQ443 的I/II期临床试验的初步结果。试验中，携带KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了4种不同剂量的JDQ443的治疗。试验确定了II期临床试验推荐剂量（200mg BID），且在接受推荐剂量治疗的患者中，ORR为57%（4/7）。诺华公司即将展开III期临床试验，评估其治疗携带KRAS G12C的NSCLC患者的效果。D-1553是由益方生物自主开发的一款新型，高效且口服的KRAS G12C抑制剂。在2022 AACR年会上，益方生物首次公布了D-1553的临床I期数据，结果显示，D-1553在22名患者中耐受性良好，没有任何剂量限制性毒性；在21名可评估的患者中，ORR为19.0%，DCR为 85.7%。此外，国内药企对于KRAS抑制剂的布局，还有江苏豪森、加科思药业、信达生物、首药控股、微境生物、博瑞生物、南京明德新药、贝达药业、勤浩医药等，均处于早期阶段。作为人类癌症中最常见的基因突变之一，KRAS一直是新药研发人员关注的重要靶点。为了稳住脚跟，安进在努力将Lumakras转移到早期治疗线，并扩展到其他适应症，以及探索不同的联用方案。后续究竟是Mirati的adagrasib后发先至，实现弯道超车，还是安进的Lumakra迎头赶上？我们拭目以待。参考：
1.Brace yourself, Amgen. Lumakras' sales might disappoint as key data readouts draw near, analyst warns.
2.Zhang J, Zhang J, Liu Q, Fan XX, Leung EL, Yao XJ, Liu L. Resistance looms for KRAS G12C inhibitors and rational tackling strategies. Pharmacol Ther. 2022 Jan;229:108050. doi:10.1016/j.pharmthera.2021.108050. Epub 2021 Dec 3. PMID: 34864132.
3.Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with non-small-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol 2005;23:5900-5909.