肿瘤坏死因子2型受体（TNFR2）是肿瘤坏死因子受体超家族成员，主要在肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中抑制性免疫细胞上表达，而在人体正常组织细胞和外周免疫细胞上不表达或极少表达，是免疫逃逸和肿瘤增殖的潜在驱动力。 TNFR2在肿瘤微环境中也会表达在抑制性免疫细胞中，如调节性T细胞（Tregs）和髓源抑制性细胞，除了协助免疫逃逸、肿瘤生长以外，还是检查点阻断抵抗性的潜在驱动力。对于PD-1耐药和PD-1敏感模型，TNFR2单抗均有明显的抑瘤效果，因此，与PD-1抑制剂联用是TNFR2单抗重要的开发策略之一。 同时，针对自身免疫病，TNFR2激活剂可进一步活化Treg细胞，抑制Teff细胞（效应T细胞），下调免疫细胞的过度活化。因此，作为肿瘤和自免疾病的新一代潜力靶点，TNFR2成为众多药企布局的对象。TNFR2调控肿瘤生长机制（图源：TNF Receptor 2 Makes Tumor Necrosis Factor a Friend of Tumors） TNFR2国内外布局 目前，针对TNFR2的药物研发主要分为两大类：TNFR2抑制剂和TNFR2激动剂。其中TNFR2抑制剂一方面可以有效阻断TNF跟TNFR2的结合，抑制Treg的增殖和功能，也可以靶向杀伤TNFR2高表达的肿瘤细胞，跟PD1、PD-L1在体内都有非常好的协同效果。TNFR2抑制剂作用示意图（来自：参考3） TNFR2激动剂主要通过激活Treg细胞并抑制Teff细胞增殖，下调免疫细胞的过度活化，进而恢复免疫平衡。TNFR2激动剂作用示意图（来自：参考3）
TNFR2靶向药物研发进展（来自：公开资料、clinicaltrials） BI-1808是Biolnvent公司研发的一款TNFR2抑制剂，也是全球首个获批临床的TNFR2抑制剂。在已完成的I期临床试验数据显示，BI-1808的安全性和耐受性良好，在剂量递增期间未观察到严重的不良事件或剂量限制性毒性。2022年AACR年会上，Biolnvent公司报告了BI-1808的最新研究结果。研究表明BI-1808抗肿瘤作用主要通过FcγR依赖性，以及可能通过肿瘤内Treg耗竭、CD8+T细胞扩增和先天免疫细胞调控结合来实现。随后的IIa期试验将评估BI-1808作为单一药物以及与pembrolizumab联用在肺癌和卵巢癌患者中的疗效，以及BI-1808作为单一药物在皮肤T细胞淋巴瘤患者中的疗效。 LBL-019是维立志博自主研发的一款高亲和力抗TNFR2人源化单抗。临床前研究显示，LBL-019可显著促进效应T细胞的活化和增殖，在小鼠肿瘤模型中，单药即显示出显著的抗肿瘤效果，与PD-1抗体联用具有进一步的协同作用；在食蟹猴上完成的GLP临床前安全性评价显示，最大剂量200 mg/kg下无明显毒副作用。目前处于I/II期临床研究阶段。 SIM-0235是先声药业自主研发的一款IgG1（免疫球蛋白G1）型人源化抗TNFR2单克隆抗体。临床前研究显示，SIM0235具有较高的结合特异性，可高效阻断TNFα与TNFR2结合诱导的NF-κB信号通路活化，有效抑制Treg细胞的增殖和功能，调节免疫微环境。在体内药效模型中，SIM0235在多种肿瘤模型中均有显著的抗肿瘤作用，且与抗PD-L1抗体联用有显著的治疗效果。目前处于临床I期阶段。 HFB200301是高诚生物自主研发的一款抗TNFR2抗体，也是高诚生物首个进入临床阶段的产品。体外研究表明，HFB200301可以激活T细胞、NK细胞。体内研究中，HFB200301可以扩增CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、NK细胞，但不会扩增Treg细胞。另外，HFB200301在小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤活性。 BITR2101是Boston Immune研发的一款抗TNFR2抗体。2021年2月，百济神州以1.21亿美元引进BITR2101, 获得了BITR2101在亚洲、澳大利亚和新西兰的独家开发、生产和商业化权益。目前正处于多项I期临床试验阶段，其中包括评估BITR2101联合百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗疗效的组合用药研究。 AN3025是阿诺生物研发的一款新型人源化IgG1 TNFR2抗体，其以亚纳摩尔级亲和力结合人体细胞TNFR2的胞外域，并阻止其配体TNF结合TNFR2。临床前研究结果显示，AN3025抗体在结合TNFR2方面显示出极高的亲和力，可以阻断TNFR2与TNF的相互作用。另外，该产品在Treg/Teff共培养试验中对干扰素-γ(IFN-γ)的产生表现出一定的促进作用。 BC011是宝船生物与百奥赛图联合研发的一款新型TNFR2非阻断治疗抗体。2020年，宝船生物与百奥赛图达成合作，双方共同开发BC011项目。其中，百奥赛图在完成BC011项目先导抗体筛选后，宝船生物继续后期临床研究。临床前研究表明，与其他TNFR2抗体产品相比，BC011在体外能够有效促进CD8+T细胞增殖。另外，在人源化的TNFR2肿瘤同源小鼠模型中，BC011单一疗法在剂量依赖性方式下可显著抑制肿瘤生长。与人源化抗PD-1或PD-L1抗体联用，和单药相比，BC011也显著提高了抗肿瘤活性。BC011抗体显著增加了肿瘤微环境中Teff/Treg的比率，在TNFR2人源化小鼠中也显示了良好的耐受性，剂量增加到100 mg/kg仍未观察到产品相关毒性。 总体来看，与 PD-1、LAG-3、4-1BB 相比，近年来 TNFR2 的基础研究并不算火热。在Google Scholar上搜索TNFR2关键词，从2017年到2021年间相关学术论文共8330篇，而PD-（L）1则有63700篇，差距明显。不过，随着对于新靶点的不断深入挖掘，TNFR2的重要性日渐受到关注。目前，TNFR2已被看作是继CTLA-4、PD- (L) 1、TIGIT等热门靶点之后又一备受关注的免疫检查点，甚至被认为是肿瘤免疫疗法中的下一个“王牌”靶点。另外TNF家族已涌现出一大批药物靶点，许多药物已经上市甚至占据了同类疾病药物相当大的市场份额，TNFR2以其独特的免疫调节功能在实体瘤以及自身免疫病中均有效果，作为继PD-1、CLTA-4后极具潜力的靶点，TNFR2能否再创佳绩，值得期待。 TNFR2 研发赛道才刚刚开始，国内外TNFR2开发进度还没拉开差距，未来谁将率先出线，药渡将持续关注。 参考：1.Faustman D, Davis M. TNF receptor 2 pathway: drug target for autoimmune diseases. Nat Rev Drug Discov. 2010 Jun;9(6):482-93.Chen X, Subleski JJ, Kopf H, Howard OM, Männel DN, Oppenheim JJ.2.Cutting edge: expression of TNFR2 defines a maximally suppressive subset of mouse CD4+CD25+FoxP3+ T regulatory cells: applicability to tumor-infiltrating T regulatory cells. J Immunol. 2008 May 15;180(10):6467-71.3.éva S. Vanamee, Faustman D L . TNFR2: A Novel Target for Cancer Immunotherapy. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2017.09.007.4.Torrey H, Butterworth J, Mera T, Okubo Y, Wang L, Baum D, Defusco A, Plager S, Warden S, Huang D, Vanamee E, Foster R, Faustman DL. Targeting TNFR2 with antagonistic antibodies inhibits proliferation of ovarian cancer cells and tumor-associated Tregs. Sci Signal. 2017 Jan 17;10(462):eaaf8608.