百济神州泽布替尼拟纳入优先审评，起底BTK抑制剂治疗免疫疾病的现状和前景

来源：药渡

撰文：雨巷少年     编辑：安非他命

6月8日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，百济神州BTK抑制剂泽布替尼拟纳入优先审评，拟定适应症为：联合奥妥珠单抗（新一代抗CD20单抗）用于既往接受过至少二线系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者。

目前，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在治疗B细胞淋巴样恶性肿瘤患者方面效果显著。研究表明，BTK是连接B细胞抗原受体（BCR）信号的重要分子。BTK抑制剂（BTKis）分为三类，即共价不可逆抑制剂、共价可逆抑制剂和非共价可逆抑制剂。伊布替尼是2013年批准的首个共价、不可逆BTK抑制剂，是慢性淋巴细胞白血病患者的突破性疗法。另外两种共价、不可逆的第二代BTKis——阿卡替尼和泽布替尼，已被开发用于治疗淋巴恶性肿瘤，以减少伊布替尼介导的不良反应。

此外，近期的研究表明BTKis也可以用于治疗免疫介导的疾病，包括自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）等。

PART.01

BTK靶点介绍

布鲁顿酪氨酸激酶是非受体酪氨酸激酶TEC激酶家族的一员，在除T细胞、终分化浆细胞和自然杀伤细胞外的所有造血细胞中表达，TEC家族主要包括BTK、BMX、ITK、TEC和TXK。B细胞抗原受体（B cell receptor，BCR）信号通路在正常B细胞的增殖、分化和凋亡中发挥重要的调控作用。当抗原与BCR结合后，诱导下游Lyn、Fyn激活，进而招募布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）至质膜并发生磷酸化激活，活化的BTK通过激活PLCγ、BLNK诱导细胞内Ca2+浓度升高，MAPKs和NF-κB信号通路激活，从而调控基因和细胞因子的表达，促进B细胞增殖（图1）。BTK对B细胞的增殖和分化有显著的促进作用，在先天和适应性免疫反应以及细胞因子的产生中都有重要作用。

图1. BTK介导的信号通路

BTK抑制剂（BTKis）抑制B细胞受体和骨髓片段可结晶受体介导的信号通路，从而抑制B细胞激活、抗体类转换、扩增和细胞因子的产生。此外，BTKis还可以通过B细胞受体、Fc受体和RANK受体信号通路，影响涉及B细胞和非B细胞的自身免疫性疾病。因此，除了B细胞恶性血液病外，BTK目前正作为治疗免疫疾病的一个潜力靶点进行研究。

PART.02

BTK在免疫系统中的作用

BTK在B细胞受体（BCR）信号通路中起着关键作用。BTK影响信使分子的产生，信使分子异常激活BCR信号通路，将B细胞转化为自身免疫疾病的自反应B细胞。目前，BTK活性增加已在几种自身免疫性疾病中观察到，包括SLE和RA等。BTK的信号转导潜力及其可靶向性被发现，对广泛的临床应用具有极大的价值。因此，新型、更特异性、毒性更小的BTKis的开发，可能会彻底改变许多尚未满足治疗需求的疾病的诊疗现状。

PART.03

BTK抑制剂治疗

免疫疾病研究

大多数BTKis以ATP结合位点为靶点，根据结合模式的不同，可分为可逆BTKis和不可逆BTKis。此外，可逆BTKis分为两类，即共价可逆抑制剂和非共价可逆抑制剂。BTKis在治疗B细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、Waldenstrom巨球蛋白血症（MW）和各种其他B细胞淋巴瘤方面，显示出显著疗效。此外，它们还在免疫疾病患者中进行了研究，包括自身免疫性疾病、过敏性疾病和炎症性疾病。

 01  不可逆BTK抑制剂

研究表明共价、不可逆的BTK蛋白在BTK的ATP结合袋中结合半胱氨酸481（C481），从而抑制BCR信号通路中下游激酶的磷酸化，阻断B细胞活化。BTK中的C481作为亲核试剂与抑制剂形成共价键（图2）。

图2. BTK蛋白与BTKi结合模式

目前，三种不可逆共价BTKis，即伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼，已被批准用于治疗淋巴系统恶性肿瘤。此外，伊布替尼已被批准用于治疗慢性移植物抗宿主病（GVHD）。在这三种抑制剂中，伊布替尼是最有效的BTK抑制剂，其次是泽布替尼和阿卡替尼；而阿卡替尼的选择性最强，其次是泽布替尼和伊布替尼。此外，BTK抑制剂之间药效学和药代动力学的差异，可能会影响其临床使用的有效性和安全性。

1
伊布替尼

伊布替尼于2007年被发现，是一种不可逆BTKi，IC50（半数抑制浓度，IC50值越小，表示抑制效果越显著）为0.5nM，选择性与Cys481结合（图3）。然而，伊布替尼具有脱靶活性，可阻断其他激酶，包括EGFR、ErbB2、ITK和TEC。这种脱靶活性是出血风险增加的原因，通过抑制参与血小板信号传导的细胞内分子，抑制胶原诱导的血小板聚集和血小板粘附。此外，伊布替尼可影响PI3K-AKT信号，而PI3K-Akt信号通路被认为是房颤发生病理生理过程中的关键信号通路。

伊布替尼于2013年被批准用于套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗，2014年被批准用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗。随后，伊布替尼被批准用于移植物抗宿主病（GVHD）等免疫疾病治疗。目前，其在自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的二期临床试验正在进行。

图3. 伊布替尼结构式，来源：药渡数据

2
阿卡替尼

阿卡替尼（ACP-196，Calquence^®，Acerta Pharma, AstraZeneca, Cambridge，UK）是一种第二代口服、高选择性共价BTKi，被批准用于治疗CLL/SLL和MCL（图4）。阿卡替尼与BTK中的C481共价结合，IC50为3nM。该药对BTK的脱靶结合较少，特异性比伊布替尼高得多。与伊布替尼相反，阿卡替尼不抑制tec-家族激酶（Itk和Txk），ErbB2和Src-激酶（Src、Lyn、Fyn、Yes和Lck)。然而，它抑制表皮生长因子受体（EGFR），这可能与皮疹和严重腹泻有关。

此外，阿卡替尼的半衰期比伊布替尼短，且每天服用两次。特别是与伊布替尼相比，阿卡替尼组的心血管事件较少。阿卡替尼于2017年被批准用于治疗至少接受过一次治疗的MCL患者，并于2019年被批准用于治疗CLL/SLL。此外，它还在RA、AIHA和GVHD的II期试验中进行研究。

图4. 阿卡替尼结构式，来源：药渡数据

3
泽布替尼

泽布替尼（BGB-3111, Brukinsa^®，BeiGene Beijing, China)是百济神州开发的第二代不可逆BTKi，用于治疗B细胞淋巴细胞恶性肿瘤（图5）。与其他TEC、EGFR和Src家族相比，泽布替尼表现出较强的活性和对BTK的选择性。此外，与伊布替尼相比，泽布替尼具有更好选择性的BTK抑制，具有更完整和持续的BTK占用，以及更好的口服吸收和更好的靶点占用。

近年来的临床试验发现，它在治疗急性脑梗死中表现出优异的疗效和良好的耐受性。在先前治疗的CLL患者中，泽布替尼表现出比伊布替尼更好的疗效和安全性（ALPINE研究）。目前，泽布替尼正在进行2期临床试验，用于免疫疾病患者包括ITP（免疫性血小板减少性紫癜，是一种免疫介导的血小板过度破坏所致的出血性疾病）、AS（抗磷脂综合征）、IgG4-RD和活动性增性狼疮肾炎。

图5. 泽布替尼结构式，来源：药渡数据

 02  可逆BTK抑制剂

可逆BTKis可分为共价可逆抑制剂和非共价可逆抑制剂。两者通过不同的机制起作用：非共价抑制剂不与BTK上的C481位点结合。它们为先前使用共价BTKis治疗后产生耐药性的B细胞恶性肿瘤患者提供了一种有效的替代方案。

目前，一些可逆的BTKis（fenebrutinib、nemtabrutinib、rilzabrutinib、pirtobrutinib和PRN473）已经进入早期临床试验。研究发现，它们需要更频繁和持续的剂量，但对其他激酶的脱靶效应较小。研究表明，可逆抑制剂似乎在治疗自身免疫性疾病如RA、不同类型的MS（多发性硬化和代谢综合征）、GVHD和SLE方面更有效。然而，尽管这些药物的临床试验很有希望，但它们效果不如不可逆BTK抑制剂。

1
非尼布替尼

Fenebrutinib（GDC-0853，Roche/Chugai Pharmaceutical，Tokyo，Japan)是一种选择性、可逆的非共价BTKi（图6），其具有明显的激酶选择性，对TEC、Trk和Src家族激酶的几个关键致癌驱动因素具有很强的抑制活性。在对甲氨蝶呤反应不充分的RA患者中，非奈布替尼引起类风湿因子的剂量依赖性降低，疗效与阿达木单抗相当。

在对SLE患者进行的2期研究中观察到类似的反应，其中非尼布替尼引起抗双链DNA自身抗体的剂量依赖性降低。然而，在中度至重度SLE患者中，症状未见改善。在一项安慰剂对照、随机2期试验中，非尼布替尼可降低抗组胺难治性慢性自发性荨麻疹CSU患者的疾病活动性。该药物目前正在进行临床开发，用于治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。

图6. 非尼布替尼结构式，来源：药渡数据

2
BMS-986142

BMS-986142（Bristol-Myers Squibb，New York，NY，USA）是一种可逆共价BTKi（图7），可减少体外正常B细胞FCR介导的细胞因子和BCR诱导的细胞因子的产生。在RA的动物模型中，BMS-986142减轻了关节炎症和破坏。然而，在一项活动期RA患者的临床试验中，BMS-986142和甲氨蝶呤MTX治疗与安慰剂和MTX相比没有优势。

图7. BMS-986142结构式，来源：药渡数据

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GDC-0834

GDC-0834（Genentech，San Francisco，CA，USA）是一种高效、选择性、可逆的三磷酸腺苷（ATP）竞争性BTK抑制剂（图8），目前被开发为治疗RA和其他免疫和炎症性疾病的潜在药物。该药物抑制BTK的体外IC50在生化试验中为5.9nM，在细胞试验中为6.4nM，在小鼠体内IC50为1.1，在大鼠体内IC50为5.6uM。在胶原诱导的关节炎（CIA）大鼠模型中，口服GDC-0834治疗显示出强大的抗关节炎作用，脚踝肿胀的剂量依赖性减少和形态变化的减少。GDC-0834最近已进入治疗RA的一期临床试验，但该研究已停止。

图8. GDC-0834结构式，来源：药渡数据

PART.04

BTK抑制剂的安全性问题

由于BTK抑制剂具有特定的安全性，需要对其进行监控和管理。事实上，停止治疗最常见的原因是毒性。BTKi特异性不良事件（AEs）包括房颤（AF）、出血事件、关节痛、皮疹、腹泻和细胞减少症（血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血）。

研究显示，阿卡替尼和泽布替尼的脱靶活性比伊布替尼低，耐受性更好。最常见的不良事件是头痛（在阿卡替尼治疗的患者中观察到），以及中性粒细胞减少症和感染（在泽布替尼治疗的患者中观察到）。

研究发现，接受BTKis治疗的患者免疫功能低下，感染风险高，超过50%的患者会发生感染。BTKis治疗也与多种免疫缺陷有关，包括免疫功能下降、免疫球蛋白水平与中性粒细胞和巨噬细胞功能障碍。然而，在一些患者中观察到IgA水平增加。在最近一项BTK抑制剂的交叉试验比较中，伊布替尼和阿卡替尼都观察到类似的免疫变化，两者都与血清免疫球蛋白a的持续增加有关。

目前尚不清楚BTKis是否会影响COVID-19的风险或严重程度，或降低疫苗效力。BTK可调节巨噬细胞的活性，有研究表明BTK可减轻COVID-19患者的炎症症状，并伴有高炎症免疫反应。此外，泽布替尼可改善重症COVID-19患者的临床症状，并减轻炎症。然而，重要的是要注意BTK抑制剂损害先天免疫并增加感染易感性。

尽管如此，长期BTKi治疗可能会促进体液免疫功能的恢复，降低感染率，并在COVID-19感染时保护患者免受肺损伤。BTKis可能会减少B细胞对COVID-19疫苗的直接反应，因为它们抑制了抗体产生所必需的增殖、分化和类别转换。

目前，伊布替尼和其他BTKis未被批准用于治疗RA、SLE、MS或其他自身免疫性疾病，主要是由于其脱靶效应相关的毒性。然而，开发新的、更特异的药物有望改善这类问题。

PART.05

小结

BTK是一种信号激酶，在人类自身免疫性疾病中致病B细胞的激活和自身抗体的产生中，起着至关重要的作用。此外，BTK还在致病细胞因子的产生中发挥重要作用。在过去的几年中，BTK已成为治疗B细胞淋巴样恶性肿瘤的新靶点。第一代BTKi——伊布替尼彻底改变了此类疾病的治疗格局。第二代BTK，如阿卡替尼和泽布替尼，提供了更大的BTK选择性。第三代药物，包括非共价BTK抑制剂pirtobrutinib和nemtabrutinib，已进入淋巴系统恶性肿瘤的后期临床开发。关于三代BTK抑制剂详情传送门：35599元/盒，阿可替尼开售！浅谈三代BTK抑制剂的前世今生。

近期研究表明，BTK抑制剂在临床前研究和早期临床试验中显示出治疗自身免疫性疾病和其他免疫疾病的前景。针对MS、PV、ITP、AIHA、RA和GVHD均有积极结果，而SLE和SD（硬皮病）则不太乐观。目前尚不清楚这些药物对某些免疫疾病表现出较低的疗效的原因。新一代不可逆和可逆的BTKis正用于治疗免疫疾病，其中一些药物，包括阿卡替尼和泽布替尼，已被发现比伊布替尼更具特异性，并诱导较少的不良事件，包括心房颤动和出血等。

目前，具有更高特异性的新型BTKis正在开发中，并正在临床试验中进行研究。此外，BTKis联合其他药物可能比单药治疗更有效。未来的研究应探讨BTK信号在自身免疫和炎症疾病中的致病作用及其抑制作用。此外，基于BTK抑制剂和更特异性的新药物的联合策略，可能在免疫疾病中产生积极的结果。让我们拭目以待……

参考文献：

1. The role of Bruton’s Tyrosine Kinase in B-cell development and function: A genetic perspective. Immunol. Rev. 2000, 175, 120–127.

2. BTK signaling in B cell differentiation and autoimmunity . B Cell Recept. Signal. 2016, 393, 67–105.

3. Kinase inhibition in autoimmunity and inflammation. Nat. Rev. Drug Discov. 2021, 20, 39–63.

4. The role of Bruton’s Tyrosine Kinase in the immune system and disease. Immunology 2021, 164, 722–736.

5. Bruton’s Kinase Inhibitors for the T reatment of Immunological Diseases. . J. Clin. Med. 2022, 11,2807.

6. Bruton, O.C. Agammaglobulinemia. Pediatrics 1952, 9, 722–728.

专栏作者

雨巷少年

药物化学背景，从事抗肿瘤药物研发和化学生物学相关研究工作，熟悉药物靶点调研和分析及药物合成研究工作。热爱医药行业，愿与同行前辈互相学习、进步，共同见证我国生物医药发展壮大，迈向世界领先队列！

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