8月30日，君实生物发布2023H1业绩，上半年营收6.7亿元，同比下降29.21%，净亏损9.97亿元；研发投入9.49亿元，同比下降10.7%；销售费用3.73亿元，同比增长21.39%。二者合计13.22亿元，占营收的197.3%。
表1. 君实生物2023上半年会计数据，来源：君实2023H1财报
一直以来，君实生物的营业收入主要来源于药品销售收入、技术许可收入及特许权收入等，报告期内药品销售收入大幅增加，但与礼来制药、Coherus的合作协议相关的许可收入及特许权收入减少，故本期营业收入同比下降。尽管如此，君实生物上半年药品销售业绩仍可圈可点。
在创新药领域，PD-(L)1药物堪称现象级产品。它通过抑制肿瘤免疫逃逸机制颠覆传统肿瘤治疗范式，革新了肺癌、肝癌、胃癌等常见癌种的治疗手段。由于广谱的抗肿瘤效应，PD-(L)1药物一度成为药企的必备管线。至今，全球已有20余款PD-(L)1抗体（包括双抗）获批上市。在这片红海中，国产力量占据半壁江山。表2. PD-(L)1产品获批情况，来源：公开资料整理
在国内，以君实、信达、恒瑞和百济神州为代表的国内药企旗下的PD-1产品，合称国产PD-1“四小龙”。其中，君实的特瑞普利单抗最早上市，但是业绩并不稳定。2020年销售额突破10亿元后，第二年便跌到谷底，只有4.12亿元，成为国产PD-1“四小龙”的垫底者。这是因为特瑞普利单抗之前为了进入医保目录接连降价，但早年只有小适应症被纳入医保，患者数量有限，因此未能实现“以价换量”。2022年，特瑞普利单抗新增适应症拓展至六项后，商业化也开始加速，当年销售收入7.36亿元，同比增长78.77%；2023年上半年继续保持增势，销售收入约4.47亿元，同比增长50%，销售已迈入正循环。目前，特瑞普利单抗已有6项适应症获批，4项适应症递交上市申请。随着更多的大适应症获批上市，特瑞普利单抗的国内销售情况有望持续加速。在海外进展方面，FDA已完成对君实生物中国生产基地的现场核查；特瑞普利单抗在英国、欧盟的上市申请也正在审评中。截至目前，君实生物已与超过50个国家达成商业化合作，覆盖美洲、中东、北非、东南亚、拉丁美洲等地区。
君实生物与迈威生物合作开发的阿达木单抗生物类似药——君迈康，于2022年3月在国内获批上市，上半年销售额为6800万元。目前，国内有7款阿达木单抗生物类似药获批上市，君迈康是第6款。没有先发优势，君迈康只能卷适应症。在药渡昨天的文章中，汇总了国内已上市的单抗生物类似药，就盘点到了阿达木单抗生物类似药，文章传送门：汇总：国内已上市单抗生物类似药全景图。图1. 君迈康知识图谱，来源：药渡数据库
君迈康首发适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎及银屑病。今年5月，君迈康再获批克罗恩病、葡萄膜炎、多关节型幼年特发性关节炎、儿童斑块状银屑病、儿童克罗恩病五项适应症。目前，君迈康已在国内累计获批8项适应症。公告显示，君迈康已完成25省招标挂网，且各省均已完成医保对接。2023年君迈康新准入医院67家，累计准入医院172家，覆盖药店955家。君实的新冠小分子药VV116（氢溴酸氘瑞米德韦，民得维）是一款新型口服核苷类抗病毒药物，于今年1月28日获NMPA附条件批准治疗轻中度COVID-19成年患者，上市后被纳入临时医保，至今已覆盖全国所有省份超过2200家医院。在今年新冠病毒流行期间，民得维为中国患者带来了可及、可负担的高质量创新疗法。接下来，君实将继续拓宽民得维的医院覆盖面，在现有医院销售队伍覆盖和招商模式结合下，推动民得维的可及性进一步提升。报告期内，民得维实现营收1.1亿元。受疫情发展趋势影响，其销量在第二季度显著增长。不过基于形势的不断变化，新冠口服药市场的不确定性还很大。
在研产品管线方面，截至2023年8月末，君实生物有近30项研发产品处于临床阶段，超过20项产品处于临床前开发阶段。
多个后期管线的研发工作正在加速推进，为君实下一阶段的成长蓄势。其中昂戈瑞西单抗、贝伐珠单抗、PARP抑制剂处于III期关键注册临床试验阶段。昂戈瑞西单抗是一款重组人源化抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）单克隆抗体。君实生物已完成在原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者人群中的III期临床研究，以及在纯合子型家族性高胆固醇血症患者中的II期临床研究。在杂合子型家族性高胆固醇血症患者中的III期临床研究，已完成入组。2023年4月，NMPA受理了昂戈瑞西单抗的NDA，用于治疗：1.原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常；2.用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。
PCSK9被行业认为是继他汀类药物之后，最有效的降脂靶点之一。目前，全球已上市了4款PCSK9靶向药：安进/安斯泰来的依洛尤单抗、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗、诺华的Inclisiran以及信达生物的托莱西单抗。其中，依洛尤单抗和阿利西尤单抗分别于2018年、2019年在国内上市。去年，这两款PCSK9抑制剂总销售额为4.97亿元，同比增长2.23倍。诺华的小干扰RNA（siRNA）疗法Inclisiran的上市申请，在2022年11月18日获得CDE受理，预计最快在2023年9月在国内获批上市。信达的托莱西单抗于今年8月16日在国内获批上市，适应症为在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，用于在接受中等剂量或中等剂量以上他汀类药物治疗，仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者。可以预见，昂戈瑞西单抗上市后，将面临“强销售药企”之间激烈的市场竞争。君实生物与英派药业合作开发的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂Senaparib的上市申请，已于8月26日获NMPA受理，其在针对晚期卵巢癌全人群一线维持治疗的III期临床研究FLAMES中，达到主要研究终点。结果显示：Senaparib可显著延长晚期卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），不论患者的乳腺癌易感基因（BRCA）表达如何。目前，全球已批准6款PARP抑制剂，这些已获批的产品大多被批准用于治疗卵巢癌。表4.已获批上市PARP抑制剂，来源：公开资料整理
Senaparib的市场竞争格局显而易见。在国内已上市的PARP抑制剂中，阿斯利康的奥拉帕利和再鼎医药的尼拉帕利各占一方天地，而恒瑞的氟唑帕利和百济的帕米帕利均因优势不显著，市场尚未打开。相较之下，Senaparib的优势在于全人群、一线治疗，目前仅有尼拉帕利（Niraparib）覆盖全人群。此外，君实还开发了BTLA单抗、CD112R单抗两款全球首创（FIC）产品。Tifcemalimab是由君实自主研发的全球首个进入临床阶段的b-和t-淋巴细胞衰减因子（BTLA）单抗，正于中美两地开展与特瑞普利单抗在多个瘤种上的联合用药试验。其在2022年的ASCO和ASH年会上首发实体瘤和淋巴瘤治疗数据，令人鼓舞，特别是与特瑞普利单抗联用的双免疫疗法，对于抗PD-1单抗耐药的肿瘤患者颇具前景。CD112R，又叫做PVRIG（脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域），是PVR家族的一个单跨膜蛋白，主要表达于T细胞和NK细胞上，并在细胞激活后有明显的表达上调。CD112R与抗原递呈细胞和部分肿瘤细胞表面的CD112具有高亲和力，结合后可抑制T细胞和NK细胞的抗肿瘤作用。JS009是君实生物自主研发的一款CD112R靶向单抗，能以高亲和力特异性地结合CD112R，有效阻断CD112R与其配体CD112信号通路，进而促进T细胞和NK细胞的活化和增殖，增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。同时，JS009选择IgG4亚型，可降低抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）。2022年4月及8月，JS009的IND申请分别获得FDA、NMPA批准，将在中国和澳洲开展Ⅰ期临床。CD112R是一个新兴的免疫检查点，目前，全球还没有针对CD112R靶点的药物获批上市。放眼国内，君实在FIC这一维度上是佼佼者更是标杆。
目前，君实生物已有三款商业化产品：特瑞普利单抗（拓益）、阿达木单抗生物类似药（君迈康）以及新冠小分子口服药（民得维）。其第一次押中了PD-1，虽然立项不算早，但抓住了小适应症快速上市的契机，成为首个推出PD-1产品的国内厂家。第二次押中了新冠中和抗体（埃特司韦单抗，已停止生产）和小分子特效药，借此完成了近40亿元的定增募资，解决了潜藏的现金流危机。领导层独到的策略眼光，使君实生物两度站在了创新药潮头。不过我们也应该意识到，与同期成立的百济和信达相比，君实已获批上市的产品非常少。而且特瑞普利单抗和君迈康都面临着激烈的市场竞争；VV116未来充满了不确定性。从在研产品管线来看，中短期内能够上市的候选产品数量有限，潜力新品缺乏，需要警惕产品断档风险。总之，不同背景的药企有不同的运营模式，同期成立的百济、信达等，通过快速构建有规模并能产生协同的产品群，来支撑公司运营；君实则选择了相对谨慎的产品策略，这是基于公司背景等原因而选择的生存智慧。1. 君实2023H1财报；君实官网；君实招股书；3. 药渡数据库 https://data.pharmacodia.com
专栏作者
小时光
生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。