从伊布替尼、泽布替尼到吡妥布替尼，一窥BTK药物的研发策略
BTK药物的研发之路经历了从共价到非共价再到降解剂，从血液瘤到自免领域的变迁。
BTK早期被当作血液瘤靶点来开发，从第一代共价抑制剂伊布替尼上市以来，目前全球已有6款BTK抑制剂获批上市。
目前为止，伊布替尼是最成功的BTK抑制剂，给强生和艾伯维带来了丰厚的回报，伊布替尼曾在2021年达到97.8亿美元销售额峰值，然而由于专利到期以及其它BTK抑制剂的竞争，没能挺进百亿美元大军。
BTK抑制剂已经发展到第三代非共价抑制剂，礼来的Pirtobrutinib是首款获批上市的非共价BTK抑制剂，用于共价BTK抑制剂耐药后的用药治疗。
考虑到抑制剂的耐药性问题，很多药企从事BTK的PROTACs药物开发，其中Nurix Therapeutics的两款BTK PROTACs产品NX-2127和NX-5948在2023年的ASH会议上，都被报道了积极的临床结果。
不满足于血液瘤，很多药企也在探索BTK在其他疾病如自免领域中的应用，诺华的remibrutinib治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的两项III期研究均取得积极结果，给BTK抑制剂进军自免领域打了一针强心剂。
BTK抑制剂历经三代
布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine
kinase，BTK）是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员，也是B细胞受体（BCR）信号通路中的一种蛋白，BCR信号通路的异常与很多疾病相关，抑制BTK可以阻止肿瘤的发生[1]。
BTK抑制剂已经从第一代的共价抑制剂到第二代的共价抑制剂，再到第三代的非共价抑制剂（表1），共价抑制剂可以与BTK蛋白的半胱氨酸481残基(Cys481)共价结合，导致其活性完全抑制，药物的治疗作用较强，但在高浓度下存在有一定脱靶毒性的共价不可逆抑制剂，非共价抑制剂是指不与半胱氨酸残基（Cys481）共价结合的可逆抑制剂。
表1. 已获批的BTK抑制剂
BTK抑制剂市场规模将随着患病人数的增加、新适应症的获批以及使用范围的扩大而不断增长，根据弗若斯特沙利文分析报告预测，2026年有望突破200亿美元。
第一代共价抑制剂：伊布替尼
伊布替尼最初是由Celera公司的华人科学家设计合成，后转让给Pharmacyclics，最终在2011年，强生以1.5亿美元的首付款，60%的研发费用，近10亿美元的里程碑转让金和超过10%的销售提成与Pharmacyclics达成合作协议，强生获得了伊布替尼在全球血液病市场的独家经销权，成为最大赢家[2]。
2015年，艾伯维以210亿美元收购Pharmacyclics，获得了伊布替尼的美国市场商业权利，强生拥有伊布替尼在全球其他国家的商业权利。
BTK主要在B细胞和髓细胞中表达，分布在淋巴系统、造血及血液系统，但在T细胞和浆细胞中也发现了较低水平的BTK表达。因此，第一代共价抑制剂伊布替尼主要应用在血液瘤领域，伊布替尼先后于2013年和2017年分别在美国和中国获批上市。
作为第一代BTK抑制剂，伊布替尼抢占市场先机，2021年市场销售额达到峰值97.8亿美元，由于专利到期以及其它几代BTK抑制剂的竞争（表2），2022年年销售额首次出现下滑，降至83.52亿美元，同比下降14.6%，2023年上半年销售额同比下降20.2%到34.53亿美元。
表2. 伊布替尼主要专利信息
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第二代共价抑制剂：阿可替尼、泽布替尼、tirabrutinib和奥布替尼
阿可替尼是由Acerta Pharma原研的第二代BTK共价抑制剂，2016年2月，阿斯利康以40亿美金的价格收购Acerta Pharma 55%的股权（同时拥有收购剩余45%的股权），从而把阿可替尼纳入旗下。
2017年10月，阿可替尼在先后被授予突破性疗法和加速审批之后，被FDA批准上市用于之前接受过其他疗法的套细胞淋巴瘤患者，成为全球第二款获批的BTK抑制剂及首个获批的第二代BTK抑制剂[3]。2023年5月底登陆国内各大药房，详情可查看：35599元/盒，阿可替尼开售！浅谈三代BTK抑制剂的前世今生。
阿可替尼是目前第二代BTK抑制剂中全球销售额最高的药物，2022年达到20.57亿美元，2023年上半年销售额同比增长33%至11.85亿美元。
泽布替尼（百悦泽）是由百济神州研发的首款国产BTK抑制剂，是国内创新药出海的先驱之一，在欧美多国获批上市的BTK抑制剂。
泽布替尼相继于2019年11月和2020年6月在美国和中国获批上市，成为中国本土自主研发、首款在美国获批上市的抗癌新药。
泽布替尼于2023年1月20日被FDA批准了治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者的适应症，与伊布替尼主要适应症相重合，威胁到了伊布替尼，这也导致后来艾伯维旗下Pharmacyclics公司指控泽布替尼侵权了其US11672803专利，艾伯维起诉百济的事件。
泽布替尼曾在头对头试验中打败了伊布替尼，近期FDA更新了批准泽布替尼用于治疗CLL的说明书，更新了泽布替尼对比伊布替尼治疗复发或难治性CLL患者的III期ALPINE头对头试验中，取得的无进展生存期优效性结果。ALPINE是目前唯一一个对比伊布替尼取得优效性结果的BTK抑制剂III期试验[4]。
泽布替尼销售量增长迅速，2023年上半年，泽布替尼实现全球销售额36.12亿元（约5.01亿美元，按1美元约等于7.2元人民币换算），同比增长139%，处于高速放量期。
目前，泽布替尼在全球已获批多项适应症，覆盖CLL、华氏巨球蛋白血症（WM）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL），是获批适应症数量最多的BTK抑制剂。
Tirabrutinib是由日本小野制药研发的一款BTK抑制剂，于2020年3月在日本获批生产和上市销售许可，用于治疗复发或难治的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）。
奥布替尼是由诺诚健华研发的第二代共价BTK抑制剂，于2020年12月25日在中国附条件获批用于治疗复发/难治性CLL/SLL和复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL），2023年4月20日奥布替尼获得NMPA批准，用于治疗复发/难治性MZL患者。奥布替尼由此成为中国首个且唯一获批针对边缘区淋巴瘤的BTK抑制剂，填补了国内治疗空白。
相关文章回顾：
第三代非共价BTK抑制剂：pirtobrutinib
Pirtobrutinib（吡托布鲁替尼）是由礼来研发的首款获批上市的非共价BTK抑制剂，它通过非共价、非c481依赖的结合阻断BTK的ATP结合位点，从而克服对共价BTK抑制剂的获得性耐药性。
Pirtobrutinib于2023年1月27日被FDA加速批准用于复发性或难治性MCL的治疗，正式开启了BTK抑制剂的非共价时代。
Pirtobrutinib在治疗经共价BTK抑制剂（cBTKi）预治疗的CLL/ SLL、MCL、WM和边缘区淋巴瘤等患者时显示出有效性，有望解决前两代抑制剂的耐药问题[5]。
2023年10月16日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，礼来自主研发的1类创新药物、BTK抑制剂Pirtobrutinib片的上市申请拟纳入优先审评，用于既往接受过BTK抑制剂治疗的复发或难治性MCL成人患者。
BTK的PROTACs
上述获批的BTK药物都属于小分子抑制剂，容易产生耐药等问题。为了进一步提高药效和克服耐药性问题，很多药企在开发BTK的PROTACs，如百济神州的BGB-16673、海思科的HSK29116、Nurix的NX2127和NX-5948等（表3）。
表3. 部分在研的BTK的PROTACs
NX-2127是由Nurix Therapeutic研发的可以降解BTK、Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）的一种新型双功能分子（图1），由BTK抑制剂通过连接链连接CRBN配体而得[6]。
NX-2127在细胞内可以很好地降解BTK蛋白，在CLL患者中显示出针对一系列BTK 突变的临床活性（图2）。
在2023年ASH会议上，Nurix公布了NX-2127的积极临床数据，旨在评估NX-2127在复发或难治性（r/r）B细胞恶性肿瘤患者（CLL、MCL 和 DLBCL）的临床试验1a期剂量递增和1b期剂量扩展队列的疗效和安全性。
研究结果显示：NX-2127治疗导致这一经过大量预处理的患者群体，产生令人鼓舞的快速和持久反应，在17名可评估的NHL患者中，有2名（MCL和DLBCL）报告了完全缓解（CR），这些反应持续了一年多。还报告了其他NHL患者（MZL和FL）的2例PR。在27例可评估的CLL患者中，11例经历了PR，总缓解率（ORR）为40.7%（图3）。与2022 ASH会议上公布的早期结果相比有所提高，初步结果显示ORR为33%[7]。
NX-5948是由Nurix研发的一款更强效的BTK降解剂，目前正在开发用于治疗多种免疫炎症如类风湿性关节炎等（图4）。
2023年的ASH会议上，Nurix也公布了NX-5948的1a/1b期临床试验的剂量递增阶段的积极临床数据。
研究结果显示：中位治疗持续时间为2.8个月（范围0.5-9.6），9/14患者仍在接受治疗。目前的数据表明，NX-5948具有剂量依赖性药代动力学（PK），半衰期约为24小时，支持每日一次给药[8]。
所有患者在三个不同剂量（50、100和200mg）下，都能观察到BTK蛋白快速和持续的降解（图5）。
在接受最低剂量50mg的3例可评估CLL患者中，观察到临床活动的早期迹象，包括1例确认的部分缓解（PR；8周和16周时）和2例疾病稳定（SD；8周时）。
BTK抑制剂进军自免领域
目前，获批上市的6款BTK抑制剂都是用于治疗血液瘤，这个赛道已经逐渐拥挤，为了追求差异性，不少公司寻求布局BTK抑制剂在其它疾病中的应用，如自免疾病。
Remibrutinib是由诺华研发的一种高选择性、口服、新型共价BTK抑制剂，用于治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）和多发性硬化症（MS）等疾病。
2023年8月份，Remibrutinib的两项III期REMIX-1和REMIX-2研究达到所有主要和次要终点，在荨麻疹治疗中显示出快速、具有临床意义的改善[9]。
该项试验成功给BTK抑制剂进军自免领域打了一针强心剂，鼓舞人心。
Remibrutinib的最终52周临床结果将在2024年呈现，诺华计划于2024年提交上市申请，如果获得批准，Remibrutinib有可能成为十年来首次获批的用于CSU的BTK抑制剂，为60%的H1抗组胺药无法控制疾病的患者提供简单有效的选择。
Fenebrutinib是由罗氏研发的可逆且非共价BTK抑制剂，此前，Fenebrutinib的一项II期研究取得积极结果：与安慰剂相比，fenebrutinib显著降低多发性硬化症（MS）疾病活动的磁共振成像（MRI）标志，达到试验的主要和次要终点。[10]。
小结
自从第一个BTK抑制剂伊布替尼于2013年上市以来，BTK抑制剂在血液瘤中得到了广泛的应用，抑制剂也历经三代发展日趋成熟。目前，也有很多公司在开发BTK的PROTACs，希望进一步提高药效和解决耐药性问题。
但是人们不止步于血液瘤，很多药企探索BTK抑制剂在自免疾病中的应用，如诺华的remibrutinib和罗氏的fenebrutinib，它们的临床都带来了好消息，期待首款在自免领域获批的BTK抑制剂，药渡将带您持续关注。
参考资料（可上下滑动）：
1.Arnon P. Kater, M.D., Ph.D., and Barbara Eichhorst, M.D., Inhibiting BTK in Chronic Lymphocytic Leukemia, N Engl J Med 2023; 389:83-86
2.药时代：明星药物——伊布替尼的曲折上市之路3.https://zhuanlan.zhihu.com/p/5761946054.百济神州：美国食品药品监督管理局（FDA）批准BRUKINSA®（泽布替尼）用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的说明书更新5.Philip A. Thompson and Constantine S. Tam, Pirtobrutinib: a new hope for patients with BTK inhibitor–refractory lymphoproliferative disorders, Blood (2023) 141 (26): 3137–3142.6.First Disclosure of NX-2127, an oral targeted degrader of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) with concurrent immunomodulatory activity for the treatment of B-cell malignancies7.BiG生物创新社: PROTAC：Nurix Therapeutics技术平台、研发管线、融资现状8.https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper179508.html9.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-remibrutinib-phase-iii-trials-met-their-primary-endpoints-and-showed-rapid-symptom-control-chronic-spontaneous-urticaria
10.https://www.gene.com/media/press-releases/14992/2023-05-16/genentechs-btk-inhibitor-fenebrutinib-si
专栏作者
五月
中国科学院大学硕博，美国博士后，药物化学背景，现从事药物研发工作，管理团队、推动项目进展，热爱医药行业，愿与各位同行互相学习、进步，共同见证创新药的发展。
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