国内首款！信念医药基因疗法申报上市，血友病进入基因治疗时代
来源：药渡
撰文：书本滑 编辑：安非他命
7月25日，信念医药基因疗法BBM-H901注射液新药上市申请（NDA）获国家药监局（NMPA）受理，用于B型血友病成年患者的治疗，为国内首个申请NDA的基因疗法。
血友病概述
血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，是凝血因子基因突变所致，根据凝血因子不同可分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏。
血友病症状是自发出血或过度出血，而关节和肌肉反复出血可导致终身残疾。
来自《中国血友病诊治报告2023》，2014年荟萃分析显示我国的血友病患病率为2.8/10万人。血友病患者中血友病A占有85%，血友病B约占15%。
血友病治疗现状
血友病的治疗策略为替代治疗，血友病A的替代治疗首选基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂。血友病B的替代治疗首选基因重组FⅨ制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物（PCC）。
替代治疗又分为按需治疗和预防治疗。按需治疗是指有明显出血时给予的替代治疗，目的在于及时止血。预防治疗是指为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗，是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗。
国内凝血因子竞争格局
国内凝血因子有血浆来源的凝血因子和基因重组凝血因子，分为FⅧ、FⅨ和PCC。
据统计，2023年凝血因子Ⅷ医院端销售额为31亿元，其中人凝血因子Ⅷ为8.76亿元，注射用重组凝血因子Ⅷ为22.21亿元。
企业市场份额方面，武田份额最大，23年销售额7.71亿元，其次为拜耳7.05亿元。
表2. 2023年凝血因子Ⅷ企业销售额详情
而凝血因子Ⅸ市场销售则少得多，2023年销售额为2.04亿元，其中注射用重组凝血因子Ⅸ为1.18亿元，人凝血因子Ⅸ为0.86亿元。
凝血因子主要从单采血浆中和利用基因重组的方法获得。从单采血浆提取凝血因子则属于血液制品的监管范围，血液制品具有较强的资源属性与较高的政策壁垒。目前，我国血液制品行业呈现以下特点：
自从2001年我国对血液制品生产企业实行总量控制、不再批准新的血液制品生产企业，我国的血液制品行业进入存量竞争的格局。
早在1986年，为防止从国外进口血液制品而传入艾滋病毒，国家禁止除人血白蛋白以外的血液制品进口。因此，目前人源凝血因子产品均无进口，进口的均为基因重组凝血因子。
2006年之前，我国单采血浆站隶属于县级人民政府卫生行政部门，由其设置。2006年之后，单采血浆站转制为由血液制品生产企业设置，血浆站与血液制品生产企业建立“一对一”供浆关系。2008年原卫生部发布《单采血浆站管理办法》：血液制品生产企业申请设置新的单采血浆站，其注册的血液制品应当不少于6个品种，提高门槛，浆站资源进一步向龙头企业集中。
而利用基因重组的方法生产可以避免血浆原料的限制，同时也可以防止血浆源的病毒感染。而我国重组凝血因子2021年之前都由国外企业占据，2021年神州细胞的安佳因上市，成为首个上市的国产重组凝血因子。目前，已有三款国产上市的凝血因子。
国外目前凝血因子的现状基本为重组凝血因子，血浆来源的凝血因子逐步退出市场，血浆主要用于提取白蛋白等其他血液制品（白蛋白不能利用重组方法生产）。另外，国外已经发展到长效重组凝血因子，Biogen开发的长效重组凝血因子于2014年上市，为全球首个上市的长效凝血因子。2024年6月28日诺和诺德的诺易特（注射用培妥罗凝血素α）获得NMPA进口批准，成为国内首个且唯一一个重组长效凝血因子。
所以从凝血因子的发展迭代历程看，经历了血源凝血因子-重组凝血因子-长效重组因子的发展。
血友病进入基因治疗时代
目前，全球已有3款用于血友病的基因治疗产品上市，分别为BioMarin的Roctavian（2023.6 FDA）、CLS/uniQure的Hemgenix（2022.11 FDA）、辉瑞的Beqvez（2024.4 FDA），分别用于治疗A型血友病、B型血友病、B型血友病。
定价方面，Roctavian、Hemgenix、Beqvez分别定价290万美元、350万美元、350万美元。但是商业化却不及预期，来自BioMarin的年报显示，2023年仅3名患者接受Roctavian治疗，销售为350万美元，对于此很多行业人士表示，一方面是因为血友病领域拥有凝血因子等药物可供选择，不同于其他无药可用的罕见病领域，另一方面在商业化方面BioMarin可能不存在优势，而MNC在商业化方面存在一定优势，需要观察后续辉瑞的Beqvez商业化表现。而信念医药的基因疗法BBM-H901注射液则选择武田进行商业化合作，借助武田进行上市后的商业化推广。
小结
基因治疗的商业模式与小分子以及单抗等不同，其作为一次性治疗产品，患者有极大可能治愈的获益，决定了基因治疗的收入为一次性产生，持续性差，所以一般采用高定价的模式，另外争取在该领域第一个上市也很重要，以获得最大程度的商业化收益。
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