来源：药渡
撰文：睿睿李 编辑：维他命
生长激素缺乏症（GHD）属于一种罕见病，表现为身材矮小和代谢并发症，每4000至10000名儿童中就有一人患病。如果不进行治疗，儿童的生长发育会持续减缓，成年后身高很矮。患有生长激素缺乏症的人不仅在生理方面可能存在缺陷，心理方面也会面临挑战。2024年9月5日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，诺和诺德申报的帕西生长素注射液的新药上市申请获得受理。帕西生长素注射液（Sogroya）活性药物成分为somapacitan，属于一种生物制剂。
图1. 诺和诺德帕西生长素注射液的上市申请已获受理，来源：CDE官网Sogroya是美国FDA批准的首个长效生长激素制剂，用于治疗2.5岁及以上因内源性生长激素分泌不足而出现生长障碍的儿童患者，以及生长激素缺乏症成人内源性生长激素的替代治疗。目前已在多个国家和地区批准上市。
图2.
Sogroya的全球批准情况，来源：药渡数据根据诺和诺德此前进行的REAL4多中心、开放标签、阳性对照、平行组3期试验，研究结果显示，接受每周一次somapacitan治疗的患者年化生长高度为11.2cm/年。Sogroya是一种人类生长激素（hGH）类似物，主链中生长激素部分的半胱氨酸残基中的硫醇基被巯基乙醇替换，连接有包含带电荷接头和具有非共价白蛋白结合特性的脂肪酸部分的侧链，能够可逆、广泛地（>99%）与内源性循环白蛋白结合。这种可逆性也赋予了它独特的药代动力学特性，使得一周一次用药成为可能。Sogroya白蛋白结合分子（侧链）由白蛋白结合剂和连接到蛋白质第101位的亲水间隔物组成，蛋白质部分由191个氨基酸组成。它是通过DNA重组技术在大肠杆菌中生产的，从结构看可以视为由人类生长激素经过修饰后形成，与人脑垂体正常分泌的生长激素作用机制一致。
图3.
Sogroya的结构，来源：药品说明书
长效的生长激素制剂不仅可以提高生长激素的安全性，降低注射频率、减少痛苦，有效提高患者依从性、降低医护诊疗成本，还可以降低免疫原性的作用，进一步提高患者临床治疗的获益。生长激素的作用顾名思义，使人体成长，不过它也有许多其他重要功能，例如强健骨骼、调节身体的新陈代谢，特别是调节瘦肌肉和脂肪之间的平衡、调节发育、维持身体器官的运转，甚至还包括保持总体幸福感和能量水平。补充生长激素是公认的儿童生长激素缺乏症最有效的治疗方式之一。目前，国内已上市的生长激素大致可分为三类：每天注射一次的重组人生长激素注射用冻干粉针剂（即短效粉针）和重组人生长激素注射液（短效水针），以及每周注射一次的聚乙二醇重组人生长激素注射液（长效水针）。
图4. 生长激素缺乏症药物TOP 10，来源：药渡数据其中，长效剂型与短效剂型每天注射一次相比，大大提高了患者对生长激素疗法的接受度、耐受性等。因此，生长激素市场的竞争聚焦在长效剂型。目前在长效生长激素领域，中国大陆只有长春高新子公司金赛药业的聚乙二醇（PEG）重组人生长激素注射液（商品名：金赛增）获批上市。金赛增是全球首个聚乙二醇化的长效生长激素制剂，于2014年1月在国内获批上市，适应症为内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢，以及特发性身材矮小、先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）所致的儿童生长障碍。早在2022年，长春高新和金赛药业营收双双突破百亿元，生长激素成为长春高新的“百亿级单品”，作为长效水针剂目前仍然保有市场独占地位。目前市场上主流的长效生长激素产品主要使用聚乙二醇或是蛋白作为缓释载体。未来长效剂型的上市进度，是各相关企业在生长激素领域抢跑的关键。关于长效生长激素市场几大玩家的梳理和盘点，药渡文章传送门：长效生长激素迎来新入局者，百亿市场格局生变。据弗若斯特沙利文的报告显示，2018至2030年中国儿童生长激素缺乏症治疗的市场规模预计按照15.7%的年复合增长率递增，预计2030年中国儿童生长激素缺乏症治疗的市场规模将达到32亿美元，约合人民币221.36亿元。诺和诺德的核心产品虽然以糖尿病和肥胖症药物为代表，不过从2024半年报中披露的战略布局看，罕见病也是其布局中的四大支柱之一，下图黄色方块RED即代表罕见内分泌疾病。生长激素缺乏症即属于一种内分泌疾病。
图5. 优先发展的四大疾病领域，来源：诺和诺德官网
具体布局的疾病领域有生长障碍，包括儿童生长激素缺乏症、成人生长激素缺乏症、努南综合征（Noonan）、特纳综合征（Turner）、Prader-Willi综合征、SHOX缺陷；以及正常生长中的变化：特发性身材矮小（ISS）、体质性生长迟缓（CDGP）、家族性身材矮小（FSS）、小于胎龄儿（SGA）。其实30多年前，诺和诺德就开始在生长激素治疗方面取得突破性进展。现在，它提供的生长障碍疗法仍然使世界各地的人们持续受益。从诺和诺德目前受到欧美专利保护的几大药品来看，长效生长激素制剂Sogroya目前在一众药物中是距离专利保护到期最远的，欧洲专利到期为2036年，美国专利到期为2034年。可以说明，诺和诺德在GHD领域的地位受到专利和价值链设置的保护。
图6. 诺和诺德几大受专利保护的药品及到期年限，来源：诺和诺德官网
结 语
生长激素疗法的问世给儿童和成人患者带来了希望。目前，已有多款生长激素药物在我国获得批准，但长效制剂相对国外较少，而且生长激素药物的市场渗透率也比较低，未来还有极大的发展潜力。
此外，随着生长激素纳入集采，我国将有更多的儿童患者接受生长激素治疗。诺和诺德的帕西生长素注射液若在未来获批上市，更多的中国儿童将因此受益。参考资料：
1.中国国家药监局药品审评中心官网. Retrieved Sep 5, 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c3.Dombernowsky, Sarah Louise et al. “Investigating the Bioavailability and Insulin-like Growth Factor-I Release of Two Different Strengths of Somapacitan: A Randomised, Double-Blind Crossover Trial.” Clinical pharmacokinetics vol. 63,7 (2024): 1015-1024. doi:10.1007/s40262-024-01395-y4.诺和诺德长效生长激素上市申请获受理，百亿市场格局生变？新浪财经 Retrieved Sep 5, 2024