如何提高药物发现的成功率之药物的理化性质
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目前，制药行业正面临着严重的生产力危机，候选药物从提名到上市的过程中失败率高达96%。其中在临床前阶段，毒性是终止的主要原因；而疗效是临床II期和III期失败的主要原因（图1）。因此为了提高药物发现的成功率，我们需要对药物的理化性质、类药性、药理学、修饰策略等进行充分了解，本文首先先介绍药物的理化性质相关内容，希望对药物化学研究人员提供有用的参考。
药物设计中常常涉及到的药物理化参数主要有Log P, pKa, log D7.4, 溶解度，氢键等等。
1、 亲脂性（Lipophilicity）
化合物的亲脂性指的是化合物在非极性脂介质中的溶解情况，亲脂性可以对化合物的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）、毒性以及药理活性产生重大影响。
化合物的亲脂性可以由两个参数来量化，Log P和Log D，其中Log P指的是在化合物的所有分子均以中性形式存在的 pH条件下，其在辛醇和水中分配系数的对数，具体公式如下：
Log D指的是某一特定的pH下，化合物部分以离子形式存在，部分以中性分子形式存在，此pH下的化合物在辛醇和水中分配系数的对数，其中酸碱化合物的计算公式分别如下：
对于酸性化合物，其在溶液中的中性分子和阴离子的比值随着 pH的增加而减小，因此，Log D随着 pH的增加而减小。
相反，对于碱性化合物，其在溶液中的中性分子和阳离子的比值随着 pH的增加而增加。因此，Log D也随着 pH的增加而增加。
一个基于碳原子数和杂原子数计算化合物的Log P的简单方程如下所示：
药物发现中 Log D7.4对类药性的影响如下图所示：
2、 电离常数（Ionisation Constants）
由于生物膜实际上只支持中性分子的被动运输，因此分子的电离状态是影响化合物溶解度和渗透性的主要因素。当溶液中电离化分子的浓度与中性分子浓度相同时的pH即为pKa
50%的电离。pKa越小，酸性化合物的酸性越强，碱性化合物的碱性越弱。绝大部分化合物都可以离子化，且大部分药物呈碱性（75%）。
通过改变化合物的pKa可以改变化合物的溶解度和渗透性。碱性药物比酸性药物更易于有效地透过血脑屏障，酸性药物的酸性越强，溶解度越高。
3、 氢键（Hydrogen Bonding）
氢键主要包括分子内氢键和分子间氢键，氢键不仅影响配体和受体之间的结合力，还会影响化合物的溶解度、极性表面积、稳定性和渗透性等多种参数。
4、 溶解度（Solubility）
溶解度是化合物在与其固相处于平衡状态时在溶剂介质中所能达到的最高浓度。给药剂量为1mg/kg的条件下，对于低、中、高渗透率的药物可接受的最低溶解度为5,50和500ug/ml。最大可吸收剂量（MAD）可以用于评估化合物的溶解度，它指的是如果小肠可以被药物饱和4.5小时（270分钟），可以吸收的药物量，计算公式如下：
其中参数的含义为，S，pH6.5时的溶解度（mg/ml）；Ka，瞬时吸收速率常数（min-1）；SIWV，小肠水体积（ml）；SITT，小肠转运时间（min）。
改善化合物溶解度的常见策略有：加入可电离基团、降低LogP、加入氢键、加入极性基团、降低分子量、构建前药等。
5、 类药五原则（rule of five）
Lipinski 5 规则，可以用于评估化合物分子的类药性（druglikeness），主要包含以下四点：1、不超过 5 个氢键供体（氮氢键和氧氢键的总数）2、不超过 10 个氢键受体（所有氮或氧原子）3、分子量小于 500 Da ；4、计算得出的辛醇-水分配系数 (Clog P) 不超过 5。注意：一般来说，一种口服活性药物最多只能违反一次以上标准。
根据靶点的不同（eg. GPCR和激酶），将已上市、文献和专利中药物的理化性质相关数据进行统计，具体数据如下图所示：
当然也有一些药物不满足类药五原则中的多个条件，如NS3蛋白酶抑制剂Telaprevir和小分子酪氨酸激酶抑制剂Lapatinib。
6、 配体效率（Ligand Efficiency）
配体效率(LE)主要用于评估小分子发挥效应的效率，亲脂性配体效率（LLE）只是p(Activity)和亲脂性(cLogP或LogD)之间的差，并且是相对于分配到1-辛醇中的分子与靶标结合的特异性的估计值，两者的计算公式如下所示：
通过引入亲水基团、将苯环替换成芳杂环、控制杂环体积的大小等多种方法，可以在提高LLE的同时提高化合物的活性，降低化合物的脂溶性。
总体来说，口服药物中各种指标的理想参数值如下图所示，期望能对各位药物设计提供思路。
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