来源：药渡
撰文：睿睿李 编辑：维他命
血友病是由凝血因子缺乏引起的罕见遗传性血液疾病（A型血友病为凝血因子VIII缺乏，B型血友病为凝血因子IX缺乏），全球有80多万患者。血友病在儿童早期可被诊断出来，患儿血液正常凝结的能力会被抑制，关节内反复出血和疼痛的风险升高，从而导致关节瘢痕和损伤。血友病患者在反复出血后可能会导致永久性关节损伤。
2024年10月11日，美国FDA批准了辉瑞（Pfizer）药品Hympavzi™
（marstacimab，马塔西单抗）用于常规预防或减少12岁及以上A型血友病和B型血友病成人和儿童患者的出血，这些患者体内不含凝血因子VIII与IX抑制剂（中和抗体）。根据新闻稿，该疗法是美国首款只需每周一次皮下注射的B型血友病疗法。
几十年来，A型和B型血友病最常见的治疗方法是凝血因子替代疗法，即药物代替了缺失的凝血因子，从而将体内凝血因子的量增加到可以改善凝血的水平，并减少出血。
尽管近年来血友病治疗取得了重大进展，但许多血友病患者仍会出现出血事件。他们需要通过频繁的静脉输液来控制病情，而且可能需要每周多次静脉输液。
在一项针对美国接受了A型和B型血友病预防治疗的患者调查中，近三分之一治疗依从性高的患者（定义为接受了75%或更多的处方输液）表示，预防治疗的耗时性是该方案最大的困难。近60%输液次数少于规定次数的患者表示，巨大的时间投入是错过输液的主要原因。
此外，可以实现一次性给药的基因疗法也涌现出诸多成果。不过，反应的可持续性和持续时间的可变性有待验证，总体而言凝血因子的表达随时间推移而下降。
进一步的挑战包括肝脏毒性相关不良反应、需要免疫抑制等。基因治疗的实际应用还需要适当的患者筛查、基础设施支持、长期监测等，这些都会对基因疗法的实际落地造成阻碍。
Hympavzi是一种由辉瑞科学家发现的再平衡剂，可靶向组织因子途径抑制剂（TFPI）的Kunitz 2结构域。TFPI是一种天然抗凝蛋白，其作用是防止血栓形成并恢复止血功能。
图1. Hympavzi作用机制示意图，来源：药渡数据 Hympavzi的批准是基于一项全球3期开放标签多中心研究BASIS（NCT03938792）的结果。这项临床试验研究纳入了116名血友病患者，他们在12个月的积极治疗期（ATP）内接受了Hympavzi治疗，在6个月的观察期内接受了凝血因子VIII或凝血因子IX的常规预防（RP）和按需（OD）静脉注射方案。
在积极治疗期，参与者接受了预防治疗：300mg皮下负荷剂量的Hympavzi，然后每周一次皮下注射150mg，剂量有可能增加到每周一次300mg。
分析结果显示，与体内不含抑制剂的A型或B型血友病患者的常规预防和按需治疗相比，Hympavzi在12个月的积极治疗期后，治疗出血的年出血率（ABR）分别降低了35%和92%。
在按需组中，Hympavzi在所有与出血相关的次要终点（自发出血、关节出血、靶关节出血和总出血）中，都显示出优越性（p<0.0001）。在常规预防组中，Hympavzi对这些次要疗效终点表现出非劣效性。其安全性与1/2期结果一致，治疗总体上耐受良好。
目前，Hympavzi是美国批准用于治疗A型或B型血友病的第一个也是唯一一个抗组织因子途径抑制剂，同时也是美国批准的第一种通过预充式自动注射笔给药的血友病药物。Hympavzi是皮下给药的，每周只需注射一次，所以每次给药所需的准备工作也最少。
对于需要进行出血预防的这些患者来说，特别是那些曾经需要频繁接受耗时的静脉注射治疗方案的患者，Hympavzi的这种便利性可以大大减轻目前的治疗负担，有效提高用药可及性。
现在，Hympavzi的BASIS试验抑制剂队列研究正在进行中，预计将于2025年第三季度得出结果。此外，辉瑞还在进行开放标签的BASIS KIDS试验，旨在研究马塔西单抗在1至18岁患有重度A型血友病或中重度至重度B型血友病的儿童中使用或不使用抑制剂的安全性和有效性。
2024年7月25日，欧盟委员会批准了辉瑞的Durveqtix® （fidanacogene elaparvovic）有条件上市许可。 这是一种一次性基因疗法，用于治疗没有IX因子抑制剂使用史且未检测到变异AAV血清型Rh74抗体的重度和中重度B型血友病成年患者。相关文章传送门：只需一针！可免去上百次治疗，辉瑞基因疗法“剑指”血友病 。
在美国，这个B型血友病基因疗法BEQVEZ™（fidanacogene elaparvovic）也于今年4月份获得了FDA批准，它的安全性研究可以追溯到2017年，是所有获批的B型血友病基因治疗中临床开发项目时间最长的，而且其反应持续时间的评估也正在进行中。
BEQVEZ™的作用原理是在转导细胞中引入编码高活性凝血因子IX变体的FIX基因的功能性拷贝。AAVRh74var衣壳能够转导肝实质细胞，这类细胞是FIX合成的天然位置。这种基因治疗能够帮助符合适应症的患者自行制造凝血因子IX。
图2.
BEQVEZ™疗法logo，来源：辉瑞官网
giroctocogene fitelparvovec 最近，辉瑞还宣布了其A型血友病基因疗法（giroctocogene fitelparvovec）3期项目（AFFINE研究，NCT04370054）的积极结果。Giroctocogene fitelparvovec是用于治疗中重度至重度A型血友病成年患者的。研究结果显示，与常规凝血因子VIII替代预防治疗相比，从第12周到输注后至少15个月的随访期间，该基因疗法展现出总年化出血率的非劣效性和优越性。
图3. 辉瑞在血友病领域的管线布局，来源：辉瑞官网 小 结 40多年来，辉瑞一直致力于改善血友病患者的预防和治疗。目前，辉瑞有三类不同的血友病药物：抗组织因子途径抑制剂、基因治疗和重组因子治疗 ，可以满足广泛患者的个性化治疗需求。 Hympavzi是辉瑞公司今年获得美国FDA批准的第二款血友病治疗药物。它凭借疗效和易用性方面的优势，无疑会为血友病患者带来更多的受益。 参考资料：
2. Nomura, Shosaku. “Current Status and Challenges in Delivering Comprehensive Care for Patients with Hemophilia.” Journal of blood medicine vol. 14 629-637. 15 Dec. 2023, doi:10.2147/JBM.S446204