恒瑞PD-1组合重新在美申报获受理，“瞄准”肝癌一线疗法
近日，恒瑞医药宣布其已重新向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了卡瑞利珠单抗（中文商品名：艾瑞卡®）与甲磺酸阿帕替尼（中文商品名：艾坦®）的“双艾”组合用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA），并已获得FDA的正式受理。
这一创新的联合疗法旨在用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。“双艾”组合的创新之处在于将免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物相结合，旨在通过两种不同机制的协同作用，提高治疗效果。这种联合疗法的策略旨在实现对肿瘤的双重打击：一方面通过免疫调节恢复机体的抗肿瘤免疫反应，另一方面通过抑制血管生成来限制肿瘤的生长和扩散。
这一BLA的提交和受理，不仅为不可切除或转移性肝细胞癌患者提供了新的治疗希望，也体现了恒瑞医药在创新药物研发和国际市场拓展方面的决心和实力。随着“双艾”组合在美国的进一步临床研究和监管审评推进，有望为全球肝细胞癌患者带来更多的治疗选择。
HCC治疗需求亟需满足
数据显示，2022年全球新发肝癌病例约86.61万例，占所有恶性肿瘤的第6位；新增肝癌死亡病例约75.87万例，占所有恶性肿瘤的第3位[1]。在中国，肝细胞癌（HCC）患者占原发性肝癌患者的绝大多数，其中84%的HCC是由HBV感染引起的。
对于晚期HCC患者，治疗面临着诸多挑战。传统的治疗方法，如手术切除、肝移植、放疗和化疗等，尽管在某些情况下仍可提供一定的治疗效果，但对于那些已经失去手术机会或对传统化疗不敏感的患者来说，这些方法往往难以达到满意的治疗效果。此外，HCC通常在诊断时已处于晚期阶段，增加了治疗难度。因此，晚期HCC患者急需新的治疗手段来延长生存期并提高生活质量。
“双艾”作用机制
这两款药物各自的作用机制有所不同，但当它们联用时，能够产生协同效应，从而增强抗肿瘤效果。
卡瑞利珠单抗的作用机制
卡瑞利珠单抗作为一种人源化的PD-1单克隆抗体，其药理作用机制主要体现在阻断PD-1与其配体PD-L1之间的相互作用，从而恢复T细胞的抗癌活性。PD-1/PD-L1通路是肿瘤细胞用来逃避宿主免疫系统的一种机制。在正常情况下，当T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1结合时，T细胞的功能会受到抑制，导致肿瘤细胞能够逃避免疫监视。卡瑞利珠单抗通过与PD-1结合，有效地阻断了这一抑制信号的传递，进而激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。
图2. 卡瑞利珠单抗作用机制示意图，来源：药渡数据
卡瑞利珠单抗的药理特点在于其高亲和力和特异性地结合PD-1，阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用，从而解除了肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制。这种机制不仅恢复了T细胞的活性，还可能增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，从而在多个肿瘤模型中显示出抗肿瘤效果。卡瑞利珠单抗的药代动力学研究表明，其在体内的分布、代谢和排泄特性适合于其作为抗癌药物的应用，且在临床研究中显示出了良好的疗效和安全性。
阿帕替尼的作用机制
阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其主要作用机制是抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR），特别是VEGFR-2。通过这种方式，阿帕替尼能够有效地阻断肿瘤的血管生成，从而限制肿瘤的生长和扩散。VEGF是一种促进血管生成的因子，对于肿瘤的生长和转移至关重要。在肿瘤微环境中，VEGF与其受体VEGFR结合，激活下游的信号通路，促进血管内皮细胞的增殖和迁移，从而形成新的血管。这些新形成的血管不仅为肿瘤提供必需的氧气和营养，还帮助肿瘤细胞通过血液传播到身体其他部位。
阿帕替尼通过与VEGFR-2的ATP结合位点竞争性结合，阻断VEGF与VEGFR-2的结合及其后续的自动磷酸化过程，从而抑制下游的信号传导。这一机制有效地抑制了肿瘤的血管生成，减缓了肿瘤的生长速度，并可能抑制肿瘤的转移。
此外，阿帕替尼不仅对血管生成有抑制作用，它还可能直接对肿瘤细胞产生影响，包括抑制肿瘤细胞的增殖、促进凋亡、抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，以及抑制肿瘤多重耐药基因的表达。这些作用机制涉及细胞内多条信号通路，对肝细胞癌的抗肿瘤机制有待进一步研究。
在药代动力学方面，阿帕替尼在人体内的主要代谢途径包括环戊烷-3-羟基化、25-N-氧化、N-去烷基化、16-羟基化、双羟基化，及环戊烷-3-羟基化后O-葡萄糖醛酸结合。阿帕替尼在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及其在不同肿瘤模型中的抗肿瘤效果，都为其作为抗肿瘤药物的潜力提供了科学依据。
“双艾”组合的作用机制
当卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联合使用时，它们的作用机制互补，能够产生更强的抗肿瘤效果：卡瑞利珠单抗通过阻断PD-1/PD-L1通路，激活免疫系统，增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力；而阿帕替尼作为小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）来抑制血管生成，使得肿瘤周围的血管更加规则，从而改善肿瘤微环境，帮助免疫细胞更容易进入肿瘤组织并发挥抗肿瘤作用。这种联合治疗不仅能够直接抑制肿瘤生长，还通过优化肿瘤微环境，增强了免疫治疗的效果，实现了“1+1>2”的协同效应。
临床研究情况
一项名为CARES-310的关键性III期临床试验评估了卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼作为一线治疗晚期HCC的效果。这项研究由南京天印山医院的秦叔逵教授领导，并在全球范围内招募了543名既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者。参与者按照1:1的比例被随机分配到两个组别中，一组接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”组合）治疗，另一组则接受标准治疗药物索拉非尼治疗。主要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
研究结果显示，“双艾”组合在多个方面显示出了优于标准治疗的效果。与对照组（索拉非尼）的中位OS为15.2个月相比，“双艾”组合的中位OS达到了23.8个月，显著延长了患者的生存期，并且这一延长具有统计学意义（HR=0.64，95% CI：0.52-0.79；单侧p<0.0001）。这表明“双艾”组合能够为患者带来持续且具有临床意义的生存改善。此外，“双艾”组合还显示出了较高的客观缓解率（ORR）和较长的缓解持续时间（DoR）。
在安全性方面，“双艾”组合表现出了可控的安全性特征，没有发现新的安全信号。治疗相关不良事件（TRAE）导致17.6%的患者停用卡瑞利珠单抗，16.9%的患者停用阿帕替尼，两种药物均停药的情况发生率均较低，为4.4%。索拉非尼因TRAE导致停药的比例为4.8%。
值得注意的是，这项研究在国际上引起了广泛关注。2024年5月31日至6月4日在美国芝加哥举行的ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上，“双艾”组合的最终生存分析结果得到了公布。此外，CARES-310研究的详细结果还被发表在了国际顶级医学期刊《柳叶刀》上，成为《柳叶刀》创刊200年来，肿瘤学领域里首个由中国学者主导的国际III期临床研究问鼎主刊的研究论文。
小 结
卡瑞利珠单抗与甲磺酸阿帕替尼组成的“双艾”方案，在不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）的一线治疗中展现出了显著的潜力。卡瑞利珠单抗作为PD-1抑制剂，通过恢复T细胞功能来解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，从而激活免疫反应；而阿帕替尼作为VEGFR抑制剂，则通过抑制血管生成，改善肿瘤微环境，使免疫细胞更易到达肿瘤部位并发挥效用。两者联用不仅直接抑制了肿瘤的生长，而且通过协同作用优化了肿瘤微环境，进一步增强了免疫治疗的效果。
从临床研究的角度来看，“双艾”方案的成功不仅在于其疗效上的突破，还在于它代表了中国在癌症治疗领域研究的前沿水平。“双艾”方案的成功也为全球晚期HCC患者提供了新的治疗选择，尤其是在提高生存率和生活质量方面带来了实质性的希望。随着更多临床数据的积累和技术的进步，预计“双艾”方案将在未来成为治疗HCC的重要手段之一，为更多的患者带来生机。
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