从肠计议|Lenz教授解读结直肠癌治疗进展！

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结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，全球范围内结直肠癌的发病率在恶性肿瘤中处于第三位。2018年国家癌症中心发布的最新癌症统计数据显示，在我国，结直肠癌发病率在男性、女性中的排名分别为第4位、第3位，其中我国东部地区结直肠癌发病率、死亡率最高，中部地区的发病率、死亡率较低。结直肠癌已真正成为严重影响我国人民生命健康的致命癌症之一！

2018，结直肠癌患者的新希望有哪些？

nivolumab（Opdivo）和ipilimumab（Yervoy）组合在微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）的一线治疗中是一种被迫切期待的方案之一--美国著名的结直肠癌专家Heinz-Josef Lenz教授说。

2018年7月，FDA批准PD-1 / CTLA-4抑制剂组合用于治疗12岁及以上的成人和儿童MSI-H或dMMR， 接受过氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗的患者。

此外，FDA于2018年8月授予BRAF抑制剂encorafenib（Braftovi），MEK抑制剂binimetinib（Mektovi）和EGFR抑制剂西妥昔单抗（Erbitux）联合治疗的突破性疗法。BRAF V600E-突变体mCRC。该指定是根据第三阶段BEACON CRC试验（NCT02928224）的数据公布的，该试验显示ORR为48％，1年总生存（OS）率为62％。

“我们生活在结直肠癌治疗的分子革命中，”Lenz说。“我们已经了解了很多关于结肠癌的分子遗传学以及如何将它转化临床治疗决策。未来还将有更多。“ 

Lenz教授专访

Heinz-Josef Lenz，M.D.，FACP

南加州大学（USC）/诺里斯综合癌症中心的癌症遗传学和胃肠肿瘤学主任。他也是USC医学系的助理教授医学和预防医学教授。同时担任加利福尼亚，南加州大学洛杉矶诺里斯癌症科老年人科学主任。他还担任南加州大学诺里斯临床研究副主任。他是胃肠道癌症项目的联合领导。

1近年来，结直肠癌的治疗方案有哪些进展？

1、现在，我们进行基因分析，表明这些可能在将来对患者更有帮助。

2、通过液体活检，我们现在不仅可以捕获不同转移部位的肿瘤异质性，还可以在疾病进展时了解他们的分子遗传学是什么。这使得更容易确定患者具有哪些潜在的治疗选择。

3、新的治疗方向，如MSI-H mCRC的免疫治疗，将进入一线治疗。2018年的ESMO大会上展示了这些令人难以置信，带来希望的数据。

4、针对HER2阳性结肠癌的新疗法。HER2通常仅在胃癌和乳腺癌中被发现来治疗，但我们知道多达10％的接受EGFR靶向治疗的CRC患者可能发生HER2改变。HER2靶向药物的功效非常有前途。二BRAF- criut CRC是我们在转移性疾病中知道的最差的预后标志物之一。

2瑞戈非尼的整体益处是什么？

瑞格非尼是一种多激酶抑制剂，对难治性疾病有效。最令人惊讶的是这种抗血管生成药物即使在患者之前用贝伐单抗（阿瓦斯汀）治疗时也具有疗效。它捕获了一些带有目标的逃逸机制。

学习和调整副作用概况和不良事件（AEs）的时间安排至关重要。AE通常在治疗前几周发生。我们一直在讨论是否应该开始使用160毫克或120毫克的所有患者。我现在开始使用120毫克。

您可以从80 mg开始，如果您没有看到任何剂量限制性毒性，您可以使用120 mg，甚至是160 mg。今年提供的数据表明这是可行的，并带来更长的无进展生存期。

3TAS-102（Lonsurf）有任何新的进展么？

对于TAS-102，有一些发展，特别是组合。有些试验表明，与卡培他滨和贝伐单抗相比，TAS-102和贝伐单抗具有非常有希望的生存获益。

这项研究是针对新诊断的转移性疾病不适合经典双联或三联化疗的患者进行的。因此，是否加入早期治疗方案还有待研究。

4三药联合方案突破性疗法有哪些益处？

encorafenib，binimetinib和西妥昔单抗三药联合对于BRAF突变患者而言，这是一个很大的变化，因为多项研究显示BRAF抑制剂与MEK抑制剂的三药组合在难治性患者中，可见反应率超过30％，这是前所未闻的。

最近在2018年胃肠癌世界大会上提交的数据显示，三药联合不仅反应率高，而且PFS和OS也很长。这就是在一线治疗中开发试验的原因。有趣的是，这种三联体不含有细胞毒素的靶向药物。这表明，它可以聪明地识别肿瘤的分子，在产生显着的临床效果的同时而不会产生大量毒性。

5BRAF突变的新疗法还有哪些？

这种三联体是迄今为止最有希望的方案。问题是，“我们能以多快的速度在一线设置中获得它？

BRAF - 突变的肿瘤非常有趣。他们的免疫反应正在受到质疑。我们应该将BRAF抑制剂与免疫疗法或其他药物结合使用吗？与MEK抑制剂结合使用可能不是最好的。

ERK抑制剂可能更有前途。来自癌症发现的Ryan B. Corcoran博士的最新数据完全支持了含有ERK抑制剂和PD-1 / PD-L1抑制剂的三联体可能非常有前景的数据。

6免疫治疗的进展有哪些？

对于MSI-H肿瘤，nivolumab和ipilimumab组合有机会获得一线治疗，因为疗效数据似乎非常有说服力。

对于微卫星稳定肿瘤，我们是否应该将免疫疗法与标准化疗-FOLFOX /贝伐单抗与nivolumab联合使用？这些试验都在进行中。

对于MSI-H肿瘤，我们不知道免疫疗法是否适用于辅助治疗。美国的一个研究将测试这个患者群体的益处。

Lenz教授传授延长生存期的四大“秘籍”

LENZ教授对自己的病人有两件事特别自豪：

1、自己的晚期结直肠癌病人的生存期都很长。确实他有很多转移性病人生存时间都4-5年，甚至7-8年。这里既有年纪轻的BRAF突变的患者，也有80时多岁的老人还在间断接受化疗+靶向治疗。

2、病人治疗期间不良反应都比较小，耐受好。这点其实对于老美还挺重要的，因为包括临床研究的病人在内，90%以上美国患者都是接受门诊化疗，当天就回家。所有避免出现严重的不良反应和减少治疗间期的急诊和入院处理并发症就显得格外重要了。

那么Lenz教授有哪些临床“秘籍”来帮助患者延长生存时间，同时保持治疗期间较好的生活质量呢。

1提倡基因检测，鼓励入组临床研究！

相信大家对临床上应用二代测序对肿瘤组织进行基因检测都会比较认可，但是我们很少会真正动态地检测肿瘤组织释放到血中的游离肿瘤DNA（ctDNA）。LENZ教授通常会在患者每次肿瘤进展的时候都推荐进行液体活检，了解患者肿瘤的最新的基因突变状态。他会根据这些液体活检的基因检测结果来看患者有无针对突变基因靶点的药物或临床研究，然后积极鼓励病人入组。尤其是在南加州大学肿瘤中心，很多靶向临床研究都认可液体活检的报告结果，这样就明显提高了病人接受最合适治疗的可能性。这种液体活检的价位如何呢，像下面的试剂盒，在保险公司报销后病人自付部分是400-500百美元，对于大多数来他门诊看病的美国病人还是可以接受的。

2调整化疗药物和辅助药物！

①伊立替康有增有减：我们大多数医生对于伊立替康不良反应都是非常谨慎的，LENZ教授通常做法是伊立替康从150mg/m2启始，如果反应大再减量。但是如果反应不明显他还会往上加回到180mg/m2。在他看来，绝大多数患者（包括亚洲人）对150mg/m2可以耐受，但是如果起始剂量过低又不会适时上调剂量，剂量强度不够就有可能影响治疗效果了。

②去除5-Fu的Bolus：LENZ教授认为5-Fu所带来的消化道不良反应和骨髓抑制主要是源于5-Fu的Bolus。这也是为什么FOLFOXIRI这样的强烈方案中都是把5-Fu Bolus去掉的。所以他通常用FOLFIRI或FOLFOX方案都去除5-Fu的Bolus来减少5-Fu相关不良反应。另外，在北美多数肿瘤科医生会更倾向用5-Fu泵而不用口服氟尿嘧啶类药物，他们认为这样病人的化疗耐受性也会更好些。

③化疗期间口服VitB6：LENZ教授会推荐所有化疗的病人都长期每天口服VitB6，他认为这样也可以减轻5-Fu相关的不良反应。

④使用缓释的东莨菪碱透皮贴（如下图）：当患者接受伊立替康治疗时，通常会有急性胆碱能反应和消化道反应。在美国这种东莨菪碱透皮贴本来预防晕车或治疗麻醉后病人的恶心、呕吐的，可以维持72小时。对于部分门诊接受伊立替康化疗的患者，LENZ教授会建议治疗前一天晚上就贴上这个透皮贴（只有指甲盖大小），这样患者的急性胆碱能反应和消化道反应都会减少。上述这些看起来都是非常细微的小细节有可能帮助他的患者改善化疗期间的生活质量。

3食补

我们经常会听到病人或家属问大夫，得了肿瘤吃东西要注意些什么吗？有没有忌口的。通常，我们标准回答是我们西医一般不太讲究这些，还是问问中医吧。那老美对结直肠癌患者吃有什么有讲究吗？下面这张纸上就是LENZ教授写给他的患者哪些不能吃，哪些应该多吃的东东？

忌口的有：一旦明确诊断结直肠癌后要尽量不吃红肉（猪、牛、羊肉），减少精炼糖的摄入（如白糖）。

推荐补充：维生素D3 5000单位/天，益生菌（Probiotics）2粒/天，以及两份量（two serving）的Tree Nuts/周。

简单说就是每周吃能装满两个手掌量长在树上的坚果（比如：杏仁、腰果、开心果、核桃、榛子等等）。而长在地里的花生是不算的。而且这个关于树上坚果的研究刚刚发表在2018年2月的JCO上面。总的来说LENZ教授推荐能吃的食谱都是有一定的研究结果显示能预防或抑制结直肠癌肿瘤细胞生长的。效果惊人！吃坚果使晚期肠癌患者生存率提高57%！

4遗传门诊

另外一个令我印象比较深刻的就是在USC肿瘤中心门诊会有一位遗传咨询师跟随出诊（genetic counselor）。一旦一个新病人因为年龄、既往史或家族史可疑有遗传因素，LENZ教授就会推荐病人去看遗传咨询师。LENZ教授也提到这个遗传门诊最大好处就是一旦发现肿瘤遗传基因突变的携带者，他们就会按照相关的随访策略对携带者进行随访。通过密切随访和其他措施可以使这部分携带者在肿瘤早期就被发现，虽然无法预防这些携带者不发生肿瘤，但可以使这些携带者不死于肿瘤。

上面的每一个细节本身可能都无法对患者最后的生存有着决定性的影响，但是这些点点滴滴细节的积累，可能最终会从整体上对USC患者预后良好起一定帮助。至少，这些细节值得我们国内的肿瘤内科医师去思考和借鉴。

（声明：由于中美医疗资源、文化和人种差异，每个患者的个体化治疗决策应该遵从其主诊医师建议，以上“秘籍”仅供参考。）

参考资料：

北京大学肿瘤医院消化内科

https://www.onclive.com/conference-coverage/soss-gi-usc-2018/lenz-highlights-ongoing-advances-in-mcrc?p=2

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