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3.会诊案例|中美专家联合会诊为晚期结肠癌患者制定最佳治疗方案！
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一文总览|结直肠癌患者如何通过基因检测找到最佳治疗方案？（2019更新）
近两年，随着靶向及免疫治疗研究与基因分型相关研究的深入，越来越多效果好，副作用少的药物成为结直肠癌患者个体化治疗和综合治疗的新选择，靶向治疗策略也从结直肠癌的三线或二线治疗推进到了一线治疗。结直肠癌患者的整体治疗预期都得到了很大的改善。那么迈入崭新的2019年，结直肠癌患者究竟该如何找到最适合自己的治疗方案，全球肿瘤医生网结合国内外权威专家的意见，给大家做系统盘点！
确诊后，医生必须尽早对每位患有转移性结直肠癌（mCRC）的患者进行基因检测，以确定疾病中的亚组，因为这些信息可能会预测治疗预后。那么哪些基因是必须进行检测的？
VEGF：贝伐珠单抗、阿帕西普
VEGFR：雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼
EGFR：西妥昔单抗，帕尼单抗
PD-1/PDL-1：帕姆单抗、纳武单抗
CTLA-4：易普利单抗
BRAF：维莫非尼
NTRK：拉罗替尼
（1）在治疗前进行基因检测。
（2）联合化疗应当作为能耐受化疗的转移性结直肠癌患者的一、二线治疗。推荐以下化疗方案：
FOLFOX或FOLFIRI，或联合西妥昔单抗（推荐用于K－ras、N－ras、BRAF基因野生型患者），CapeOx、FOLFOX或FOLFIRI，或联合贝伐珠单抗。
（3）三线以上化疗的患者推荐试用靶向药物或参加开展的临床试验。对在一、二线治疗中没有选用靶向药物的患者也可考虑伊立替康联合靶向药物治疗。
（4）三线及三线以上标准系统治疗失败患者推荐瑞戈非尼或参加临床试验。对在一、二线治疗中没有选用靶向药物的患者也可考虑伊立替康联合西妥昔单抗（推荐用于K－ras、N－ras、BRAF基因野生型）治疗。
（5）不能耐受联合化疗的患者，推荐氟尿嘧啶＋亚叶酸钙方案或卡培他滨单药，或联合靶向药物。不适合氟尿嘧啶＋亚叶酸钙方案的晚期结直肠癌患者可考虑雷替曲塞单药治疗。
（6）姑息治疗4～6个月后疾病稳定但仍然没有R0切除机会的患者，可考虑进入维持治疗（如采用毒性较低的氟尿嘧啶＋亚叶酸钙，或卡培他滨单药联合靶向治疗，或暂停全身系统治疗），以降低联合化疗的毒性。
（7）对于BRAF基因V600E突变患者，如果一般状况较好，可考虑FOLFOXIRI或联合贝伐珠单抗的一线治疗。
（8）晚期患者若一般状况或器官功能状况很差，推荐最佳支持治疗。
（9）如果转移局限于肝和（或）肺，参考肝转移和肺转移治疗原则。
（10）结直肠癌局部复发者，推荐进行多学科评估，判定能否有机会再次切除或放疗。如仅适于化疗，则采用上述晚期患者药物治疗原则。
KRAS 野生型结肠癌选择靶向联合化疗是标准的一线治疗方法，那么选择何种化疗方案呢？
选择某种靶向药的同时，建议选择相应 OS 较长的化疗方案，即西妥昔单抗更宜联合 FOLFOX，贝伐珠单抗更宜联合 FOLFIRI。具体选择哪种方案，需结合临床具体分析：
如有治愈希望，一般首选西妥昔单抗联合化疗，因为西妥昔单抗的近期客观有效率高于贝伐珠单抗；
而晚期不可治愈的患者，可一线使用贝伐珠单抗联合化疗，后续选择西妥昔单抗或帕尼单抗。
转移性结肠癌患者需检测包括 KRAS 和 NRAS 的 RAS 突变状态，至少 KRAS 外显子 2 的状态需明确。
如条件允许，KRAS 除外显子 2 的其他外显子和 NRAS 突变状态都需明确。
贝伐珠单抗联合两药化疗可以为 KRAS 突变患者带来 PFS（中位无进展生存期） 和 OS（总生存期） 获益。
对于 RAS 突变患者来说，应用西妥昔单抗可能对整体疗效产生负面影响。
KRAS 突变或 NRAS 突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗。
7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF V600E 突变。BRAF V600E 突变属于 BRAF 激活突变，是 BRAF 比例最高的变异形式。
研究发现 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能成为 BRAF 突变患者的最佳治疗。
拉罗替尼，恩曲替尼等TRK抑制剂出现为NTRK基因融合CRC提供新的治疗思路。约1~5%的结肠癌患者出现NTRK融合，建议进行NGS检测。
一位75岁女性患有转移性结直肠癌（CRC）患者非常幸运：
原发性结肠肿瘤。
腹膜癌病。
肝转移。
每周口服1600mg / m 2恩曲替尼一周一次，连续4天（即4天/ 3天休息），每28天连续三周。治疗八周后，病灶明显缩小。
肝转移瘤明显萎缩
化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗进入稳定期后，可给予卡培他滨联合贝伐珠单抗进行维持治疗，维持治疗发生进展后可再次给予化疗。
目前晚期结肠癌的疗效预测有两个方面，一个是肿瘤位置，另一个是微卫星不稳定状态（MSI）。
左侧结肠癌预后要优于右侧。
左侧肿瘤选择化疗+抗 EGFR 药物更好；
而右侧肿瘤，化疗±贝伐珠单抗更好。
微卫星不稳定性高（MSI-H）是预后良好的因素，而 MSI-H 的结直肠癌中 BRAF 突变率约 50%；
预后优劣顺序：MSI-H 且 BRAF 野生型＞MSI-H 且 BRAF 突变型＞MSS 且 BRAF 野生型＞MSS 且 BRAF 突变型。
免疫检查点抑制剂是 MSI-H 的有效治疗方式。目前可以应用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫检查点抑制剂有帕母单抗、纳武单抗及易普利单抗。
对于MSI-H肿瘤，nivolumab和ipilimumab组合有机会获得一线治疗，因为疗效数据似乎非常有说服力。
对于微卫星稳定肿瘤，我们是否应该将免疫疗法与标准化疗-FOLFOX /贝伐单抗与nivolumab联合使用。
进入靶向治疗时代，每个患有结直肠癌的患者都应该通过MSI检测、RAS和BRAF的突变分析，并且将来可能进行HER2扩增，基因检测（NGS）将纳入美国大多数患者的初步检查标准。我们生活在结直肠癌治疗的分子革命中，我们已经了解了很多关于结肠癌的分子遗传学以及如何将它转化临床治疗决策。未来还将有更多。而关于结直肠癌的最新研究进展和最佳用药方案，只有国内外顶尖的癌症专家才具备丰富的临床经验，结直肠癌患者可通过全球肿瘤医生网申请权威专家会诊，获得最佳诊疗方案。
Jeffrey A. Meyerhardt博士
职称：内科副教授（哈佛医学院），主任医师
职务：胃肠道肿瘤中心临床主任，临床研究室副总监
张小田
主任医师 副教授 硕士生导师
国内知名肿瘤专家
参考资料：
https://www.onclive.com/web-exclusives/molecular-testing-needed-to-inform-crc-treatment-decisions?p=4
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