EGFR 20ins肺癌患者迎来曙光，新药相继问世，另有多款在研药PK，谁领风骚？
在肺癌中有一类特殊的亚型，即EGFR 20ins突变，此类突变不仅治疗困难，而且新药研发进展缓慢。不过近年随着癌症研究的不断深入，这一罕见靶点逐渐被关注。自2021年5月21日，针对肺癌EGFR 20ins突变的首款靶向药——Rybrevant获FDA批准上市以来，更多的靶向药相继问世。
截至2024年2月，中国、美国共批准4款可用于治疗EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌的靶向药物，另有多款在研药物效果惊艳值得期待，就此也正式开启了肺癌治疗的新纪元!下面全球肿瘤医生网小编帮大家做个简单汇总，以供参考！
肺癌中的难治性靶点：EGFR 20ins
EGFR（表皮生长因子受体）突变是肺癌患者中最常见的靶点之一，我国约40%~50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者可见此类突变。在EGFR突变中，除了常见的Ex19de和L858R突变（约占90%）外，还有一列特殊的亚型——即EGFR 外显子20插入突变（EGFR ex20ins）。
EGFR 20ins是一类分子异质性很强的变异类型，对一至三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）普遍原发耐药，而且对既往的化疗、免疫治疗等效果有限，预后较差。
不过好消息是，随着临床越来越多化合物的探索，针对这一罕见靶点的多款靶向药物先后获批上市，为EGFR 20ins突变的肺癌患者带来了更多的生存希望！全球肿瘤医生小编为肺癌患者整理汇总了，目前已获批上市的靶向EGFR的肺癌药，详见下表：
做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在EGFR突变，可联系全球肿瘤医生网医学部（4006667998），初步评估是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。
中国获批药物
莫博赛替尼：中位OS为24个月
▲截图源自“NMPA官网”
2023年1月11日，琥珀酸莫博赛替尼胶囊（Mobocertinib，Exkivity，代号为TAK-788），获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗EGFR20ins（EGFR外显子20插入）突变的非小细胞肺癌成年患者。
莫博赛替尼是一类口服的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门设计用于针对EGFR Exon20插入突变。这也是国内首款针对肺癌EGFR20ins突变的靶向疗法，具有里程碑式的意义！
莫博赛替尼本次在国内获批是基于1/2期临床试验（EXKIVITY）的积极结果。本次入组的114例EGFR Exon20插入突变的非小细胞肺癌患者，既往接受过铂类治疗，入组后接受了莫博赛替尼治疗。结果如下：
整体缓解率（ORR）：研究者评估Mobocertinib（莫博赛替尼）治疗的整体缓解率（ORR）为35%，独立评审委员会评估该药治疗的ORR为28%。
中位总生存期（OS）：患者中位OS为24个月。
中位无进展生存期（PFS）：患者中位PFS为7.3个月（95% CI：5.5~9.2），详见下图。
▲图源“JAMA Network”
常见不良反应（＞20%）：患者治疗后常见的不良反应包括恶心、呕吐、食欲下降、疲劳、口腔炎、皮疹、腹泻、皮肤干燥、甲沟炎、肌肉骨骼疼痛等。
舒沃替尼：近90%患者肿瘤缩小或稳定
2023年8月23日，舒沃替尼片（舒沃哲®，Sunvozertinib，DZD9008）获中国国家药品监督管理局正式批准上市，用于治疗EGFR外显子20插入（EGFR 20ins）突变的非小细胞肺癌成年患者。舒沃替尼是由迪哲（江苏）医药公司研发的新型选择性、不可逆的EGFR/HER2抑制剂，无论突变位置如何，该药对约30种EGFR外显子20插入亚型，均具有抗肿瘤活性，旨在针对广泛的EGFR突变。它是中国首款上市的国研EGFR 20ins突变的中国创新药物，在肺癌的治疗史上留下了浓墨重彩的一笔！
此次获批是基于舒沃替尼中国注册临床试验（WU-KONG6）的2期惊艳数据，其详细数据在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布。本次共入组97例晚期EGFR20ins非小细胞肺癌难治性患者，这些患者既往都接受过1~4种全身治疗（包括抗VEGF治疗、靶向治疗、PD-1治疗）等，且在化疗后出现疾病进展。入组后给予舒沃替尼治疗，结果显示：
舒沃替尼在一次给药（300mg）时，达到了60.8%的总客观缓解率(ORR)，和87.6%的疾病控制率(DCR)。这意味着近90%接受该药治疗的患者，其肿瘤不同程度的缩小或稳定。并且在基线时或接受埃万妥单抗（amivantamab）治疗后有脑转移的患者，也出现肿瘤缩小的表现。
更值得一提的是，在螺旋插入患者(n=2)的ORR高达100%，DCR为100%，近环分类患者(n=71)的ORR为62.0%，DCR为88.7%。在远环分类（n=24）组中，ORR为54.2%，DCR为83.3%（详见下图）。
美国获批药物
Rybrevant：首款EGFR 20ins靶向药！
2021年5月21日，Rybrevant（阿米万他单抗，amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372），获FDA正式批准上市，该药是一种针对EGFR及MET受体的全人双特异性抗体，可抑制肿瘤生长并导致肿瘤细胞死亡，用于治疗在含铂化疗期间或之后，病情恶化的局部晚期或转移性EGFR外显子20插入突变（20 ins）的非小细胞肺癌成年患者。Rybrevant是首款上市的肺癌EGFR 20ins靶向疗法，这也意味着具有EGFR 20ins突变的非小细胞肺癌患者，将首次获得靶向治疗的选择权，具有划时代的意义！
在一项“将Rybrevant作为单一疗法，治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）”的I/Ib期EDI1001（CHRYSALIS）临床研究，共纳入153例具有EGFR外显子20插入（EGFR20ins）突变的患者，中位年龄为61.0岁，大多数患者被诊断为IV期腺癌（78.9%），且病情在铂类化疗期间或之后出现进展。截至2021年3月30日，经过为期14.5个月的中位随访，结果显示：
1、客观缓解率（ORR）：在主要疗效人群（N=81）里，共有31名患者（38.3%;95%CI,27.7%to49.7%）达到了每位研究者评估的ORR，35名患者（43.2%;95%CI,32.2%to49.7%）达到了ORR。此外，根据研究者评估，对治疗的最佳反应仅包括部分反应（PR）（31名；38.3%）。
2、中位总生存期（OS）：中位OS预估为22.77个月（95%CI，17.48至不可估计）。6个月时预估生存率为90%（95%CI，81%至95%），12个月时生存率为74%（95%CI，63%至83%）、41%（95%CI，21%至95%）。
图1 每个研究者评估的总生存期（OS）的Kaplan-Meier图
▲图源“CHRYSALIS CSR中期分析”（2021年3月30日）
3、中位无进展生存期（PFS）：患者的中位PFS为8.25个月（95%CI，5.49至12.32）。根据研究者评估，Rybrevant的无进展率在3个月时为75%（95%CI，64%至83%），在6个月时为58%（95%CI，47%至68%），在6个月时为40%（95%CI）（详见下图）。
图2 PFS的Kaplan–Meier生存曲线图
▲图源“CHRYSALIS CSR中期分析”（2021年3月30日）
4、中位缓解持续时间（DOR）：在31名缓解者中，中位治疗持续时间为14.03个月，中位DOR为12.45个月（95%CI，6.54至16.13）。
5、不良事件（TEAE）：治疗后常见的不良反应包括输液相关反应（IRR）、甲沟炎、口腔炎、皮疹、痤疮样皮炎、低蛋白血症等。
莫博替尼：肺癌EGFR 20ins第二款靶向药
2021年9月16日，Exkivity（mobocertinib，莫博替尼，代号为TAK-788）获FDA正是批准上市，该药为一种口服的氨酸激酶抑制剂（TKI），这是EGFR外显子20插入突变（EGFR 20ins）肺癌患者的第二款靶向疗法，也是首款获批的专门针对EGFR 20ins突变设计的口服疗法，具有重要的历史意义！
中国在2023年1月获批的琥珀酸莫博赛替尼胶囊，代号正是TAK-788，也是用于治疗EGFR 20ins突变的非小细胞肺癌。
希望之光！EGFR 20ins众多新药招募进行时！
除了已经获批的几款药物外，针对EGFR 20号外显子插入突变（EGFR 20ins）这一罕见突变类型，目前还有多款临床新药研发项目正在火热进行中，为曾经无药可治的患者带来了新的希望！下面全球肿瘤医生网小编帮大家汇总了几款突破性新药，以供参考！
伏美替尼
药物名称：伏美替尼（AST2818，艾弗沙）。
研发公司：艾力斯。
作用靶点：EGFR 20ins。
适应证：二线治疗EGFR突变20ins阳性肺癌。
药物介绍：伏美替尼是我国自主研发的第三代EGFR靶向药，在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的研究结果显示，该药治疗EGFR 20外显子插入突变（EGFR 20ins）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的效果惊艳，所有入组患者均出现靶病灶肿瘤缩小，肿瘤平均缩小约51.8%，疾病控制率高达100%！
招募信息：伏美替尼治疗EGFR 20ins非小细胞肺癌的初Ib期临床研究项目已在国内启动，目前正在招募患者。具体招募详情，大家可阅读原文：100%患者肿瘤缩小！6款新药攻破肺癌EGFR“钻石”突变。
PLB-1004
药物名称：PLB1004。
研发公司：北京鞍石生物科技有限公司。
作用靶点：EGFR 20ins。
适应证：二线治疗EGFR突变肺癌。
药物介绍：PLB-1004是我国自主研发的、拥有全球知识产权的新型单苯胺基嘧啶小分子EGFR抑制剂，同时也是第三代EGFR靶向药，于2020年2月获国家药品监督管理局（NMPA）临床试验默示许可，拟用于治疗非小细胞肺癌。该药不仅能有效且不可逆地靶向外显子20插入突变（20ins），同时还可针对经典EGFR突变ExDel19、T790M、L858R。目前PLB-1004在“治疗EGFR 20ins非小细胞肺癌”的首次人体剂量递增和扩展的中期研究结果惊艳，不仅具有良好的疗效和安全性，同时有超过60%的肺癌脑转移患者获益。
招募信息（部分）：目前正在招募组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性（IIIB/IIIC/IV 期）EGFR 20ins突变型NSCLC患者；且既往接受标准治疗后疾病进展。
JMT-101
药物名称：JMT-101。
研发公司：津曼特。
作用靶点：EGFR 20ins。
适应证：二线治疗EGFR突变20ins阳性肺癌。
药物介绍：JMT101为人源化抗EGFR单克隆抗体，具有自主知识产权，相较于国内外已上市的同类产品（如帕尼单抗、西妥昔单抗等），具有药效更优、免疫原性更低、亲和力更高的优势。该产品于2016年5月获得CFDA临床批件，现已进入I期临床研究，拟用于治疗非小细胞肺癌、结直肠癌等多款实体瘤。全球肿瘤医学部之前做过详细介绍，大家可阅读原文：疾病控制率100%，我国自主研发广谱新药重磅登场！临床招募进行中。
招募信息（部分）：目前正在招募ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，不适合进行根治性手术或放疗，且证实具有EGFR 20号外显子插入（EGFR20 ins）突变（包括重复突变），至少接受过含铂化疗的EGFR ex20ins非小细胞肺癌，允许联合贝伐珠单抗或免疫检查点抑制剂；并排除EGFR抑制剂用药史。
HSK40118片
药物名称：HSK40118。
研发公司：海思科。
作用靶点：EGFR、EGFR 20ins、EGFR C797S。
适应证：EGFR突变阳性肺癌。
药物介绍：HSK40118是一款口服的EGFR-PROTAC小分子抗肿瘤药物，也是第四代靶向药，有望延缓甚至克服因长期使用EGFR TKI导致的EGFR耐药突变问题。
招募信息：评估HSK401118在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者中的有效性、安全性及耐受性的I期临床研究，纳入标准为携带EGFR突变且既往至少接受过一种EGFR-TKI治疗后，疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者。
YK-029A片
药物名称：YK-029A。
研发公司：海南越康生物医药有限公司（为苏州浦合医药公司下属子公司）。
作用靶点：EGFR、EGFR 20ins。
适应证：EGFR ex20ins的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。
药物介绍：YK-029A是一种口服的、不可逆的第三代国研EGFR-TKI药物，为奥希替尼类似药。该药于2022年9月，纳入突破性治疗药物，适用于未经系统治疗的EGFR 20外显子插入突变（EGFR ex20ins）晚期非小细胞肺癌患者。“YK-029A一线治疗EGFR Exon20ins肺癌”的Ⅰ期临床研究（CTR20180350）数据，在2022年CSCO年会上公布，结果显示，YK-029A治疗后的客观缓解率（ORR）达68.4%，疾病控制率（DCR）更是高达94.7%！
招募信息：评估对比含铂双药化疗，YK-029A片一线治疗EGFR20号外显子插入突变（EGFR 20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的Ⅲ期临床研究，纳入标准为携带EGFR 20ins的初治肺癌患者，除外已知的合并ALK融合阳性或ROS1融合阳性或EGFR其他突变的患者。详细的入排标准可咨询全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）。
BEBT-109
药物名称：BEBT-109。
研发公司：广州必贝特医药股份有限公司。
作用靶点：EGFR、EGFR 20ins。
适应证：EGFR 20号外显子插入突变（EGFR 20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
药物介绍：BEBT-109是我国自主研发的一款高活性的泛突变型 EGFR 抑制剂，适用于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者。临床前及临床研究显示，该药不仅对EGFR常见突变和 T790M耐药突变具有高抑制活性，还对 EGFR 20号外显子插入突变（EGFR 20ins）等稀有突变具有高抑制活性，目前已处于II期临床试验阶段。
招募信息：评估BEBT-109在“治疗EGFR20外显子插入突变（EGFR 20ins），治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的有效性、安全性”的II期临床研究，纳入标准为携带EGFR20ins的经治肺癌患者。
BAY 2927088
药物名称：BAY 2927088。
研发公司：拜耳医药保健有限公司（Bayer）。
作用靶点：EGFR 20ins、EGFR C797S、HER2。
适应证：经治(一次全身化治疗后进展)的Her2、20ins阳性患者。
药物介绍：BAY 2927088是一种选择性的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂，可用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、骨髓恶性肿瘤的相关研究。DHODH是一种在细胞分裂和DNA合成中发挥关键作用的酶，通过抑制该酶，可阻止癌细胞的分裂和增殖，达到抗癌的目的。
招募信息：评估BAY 2927088在携带EGFR和/或HER2突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中的临床研究。纳入标准为经组织学或细胞学证实的局部晚期或复发转移性NSCLC，且既往接受过至少一种全身疗法治疗后，出现疾病进展。
小编寄语
在过去的十年间，肺癌的靶向免疫治疗已取得了长足的进展，我国的新药研发水平也已逐步进入世界前列！新药的快速研发，也为肺癌患者带来了新的曙光。我们也希望未来会有更多的新靶点、更多的新药物获批上市，让越来越多的罕见靶点患者有法可治、有药可医！
不过全球肿瘤医生网小编温馨提示，肿瘤患者在确诊后，不要病急乱投医，不可盲目相信民间偏方或保健品，积极寻找权威的肿瘤专家或医疗机构，仔细评估自身病情后，遵医嘱进行相应治疗，才是更为明智的选择！
如果您对目前的治疗有疑问，想要咨询专家会诊评估用药方案，或想参加方舟计划获得免费用药的机会，可咨询全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），进行初步评估！
参考资料
[1]Zhou C,et al.Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Dec 1;7(12):e214761.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34647988/
[2]https://www.nmpa.gov.cn/index.html
[3]https://canjhealthtechnol.ca/index.php/cjht/article/view/PC0289r/1369
[4]https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/8_Supplement/CT102/725358/Abstract-CT102-Interim-results-of-a-first-in-human
“方舟基因宝藏计划“由全球肿瘤医生网联合无癌家园、权威基因检测机构、国际药厂、知名肿瘤中心发起的基因“寻宝”行动。本计划旨在深度挖掘每一份基因检测报告提示的生存希望，为肿瘤患者全面解读基因检测报告，并在全球范围内为肿瘤患者匹配适合的上市新药和在研药物临床试验，为患者找到新的生存机遇和上市新药及未上市新药免费治疗的机会！
想参加的病友可以将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至：doctor.huang@globecancer.com邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后1个工作日内电话联系；或直接致电全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）评估。
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