胰腺癌及胃癌生存突破|我国完成全球初例创新型双靶向CAR-T细胞给药，还有这些疗法…
2024年3月4日，国内胃肠道领域享负盛名的北京大学肿瘤医院沈琳教授团队，完成了全球首例KD-496 CAR-T治疗胰腺癌的临床患者给药。
KD-496 CAR-T细胞注射液是凯地医疗自主研发的全球首款双靶向NKG2DL+/Claudin18.2（CLDN18.2）+的CAR-T细胞治疗产品，可同时识别表达 NKG2DL 和 CLDN18.2 的肿瘤细胞，并诱导选择性毒性，适用于晚期胰腺癌、胃癌等实体瘤患者。
KD-496治疗晚期NKG2DL+/CLDN18.2+实体瘤的单臂、单中心、开放标签的 1期研究（NCT06134960），旨在评估该产品治疗晚期 NKG2DL+/CLDN18.2+ 实体瘤的安全性和有效性，目前受试者无不良反应，让我们一起期待后续的研究结果！
“万癌之王”胰腺癌，为何如此凶险？
胰腺癌（PC）是一种起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，据胰腺癌行动网络（PanCAN）统计，本病仅次于肺癌和大肠癌，是美国与癌症相关的第三大死亡原因。目前手术是PDAC的唯一治疗方法，术后辅助多药化疗可延缓复发，但近80%的患者仍会在14个月左右出现疾病复发，且5年总生存期（OS）<30%。
这可能与胰腺癌的“获得性免疫特权”有关，胰腺癌患者其T细胞浸润较差，突变负荷较低，易造成患者缺乏新抗原反应性肿瘤浸润淋巴细胞，从而对目前的免疫疗法耐药；加之，仅有20%的患者在被确诊时，处于疾病早期或中期，这意味着约80%的患者没有机会得到有效救治，这也增加了治疗难度。而近年来，以CAR-T、TCR-T、树突细胞疗法、NK细胞等为代表的新兴疗法的出现，为患者带来了新的选择与希望！
免疫疗法在胰腺癌治疗中“大放异彩”
▲截图源自“NMPA”
CT041是一款自体CAR-T细胞候选产品，主要针对Claudin18.2(CLDN18.2)阳性实体瘤，如胰腺癌（PC）、胃癌/胃食管连接部癌（GC/GEJ）。CT041新药IND获我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于Claudin18.2阳性胰腺癌（PC）的术后辅助治疗；此前该药还被美国FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）资格，用于治疗Claudin18.2阳性的胃癌/胃食管连接部癌。
▲截图源自“BMC”
据权威医学杂志《血液学与肿瘤学杂志》报道，一例75岁pT2N0期Claudin18.2表达为3+/60%的胰腺癌患者，在手术、一线S-1单药化疗后，出现肺转移。入组后在清淋预处理（环磷酰胺、氟达拉滨、白蛋白紫杉醇）后，于2021年7月接受CT041细胞回输治疗。
结果显示，患者在CT041输注后第4周，达到部分缓解（PR），之后肺部靶病灶进一步消失，幸运的达到完全缓解！并且截至末次随访（2023年7月）时，患者仍处于持续缓解状态。
图1 该患者肺部病变的放射学评估
▲图源“J Hematol Oncol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：“红色箭头”表示目标病变；“★”表示原发病变。
目前有多款CAR-T临床实验正在进行中，主要针对以下癌种：
Claudin18.2：用于胃癌，胰腺癌等；
间皮素（mesothelin）：用于治疗间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌；
CEA：用于治疗肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌；
MUC-1：用于治疗肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌;
GPC3：用于治疗肝癌;
GUCY2C：用于结直肠癌；
PSMA：用于前列腺癌等；
EGFＲvII：用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤；
B7-H3：用于治疗尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤和髓母细胞瘤以及特别难以治疗的脑干肿瘤（DIPG）。
上述癌种患者若想寻求CAR-T疗法帮助或检测相关靶点，可以致电全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），进行初步评估。
▲截图源自“PMC”
据知名期刊《新英格兰医学杂志》报道，一例患有进展性转移性胰腺癌的71岁女性患者，在接受手术治疗、辅助放化疗1~2年内，出现肺部转移。该患者于2021年6月接受了TCR-T治疗，这些T细胞经过基因工程改造，可克隆表达两种针对突变KRAS的同种异体HLA-C*08:02限制性T细胞受体（TCR）。并在输注后18小时，接受大剂量白细胞介素2治疗。
结果显示，在细胞输注后1个月，通过计算机断层扫描，观察到患者肺转移病灶消退。在细胞输注后6个月，肿瘤正在消退，根据实体瘤疗效评估标准(RECIST)1.1版，部分缓解率（PR）为72%。其中约91.5%的T细胞，被转导为表达KRASG12D反应性的TCR细胞。
图2 胸部计算机断层扫描
▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：本图显示了TCR-T细胞输注前、输注后85天和176天时，患者胸部对比增强计算机断层扫描结果，箭头突出显示治疗前后的病变。
▲截图源自“nature”
Cevumeran（即BNT122、RO7198457）是从手术切除的肿瘤组织中，合成的mRNA个体化新抗原疫苗，由20多种患者特异性新抗原组成，其可被免疫细胞识别，注射后可训练免疫系统对肿瘤细胞做出反应，从而识别残留癌细胞，有助于抗癌并预防肿瘤复发。
国际权威期刊《Nature》发表了“cevumeran治疗胰腺导管腺癌（PDAC）”的Ⅰ期临床试验结果。入组的34例患者中，有28例接受了手术治疗。术后19例患者接受了阿替利珠单抗（Atezolizumab）治疗，16例患者随后接受了自体cevumeran治疗，15例患者随后还接受了改良版四药化疗方案（mFOLFIRINOX，包括伊立替康、奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸）治疗。
结果显示，8例无应答患者的中位无复发生存时间（RFS）为13.4个月[P=0.003，风险比(HR)=0.08（95%置信区间(CI)0.01–0.4]。其中29号患者出现新的7mm的肝脏病变，且血清CA19-9水平升高。但这种肝脏病变在随后的影像学检查中消失了，这表明自体-cevumeran扩增的T细胞或具有根除微转移的能力。
总之，本次Ⅰ期临床数据表明，cevumeran与阿替利珠单抗和mFOLFIRINOX联合使用是安全且可行的，且疫苗扩增的T细胞具有持久性，即使在疫苗接种后进行化疗，这些T细胞也能持续存在2年之久，从而有助于预防肿瘤复发。
图3 接种cevumeran疫苗前后患者腹部MRI对比
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图4 接种cevumeran疫苗后患者RFS
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注：安全性可评估队列（n=19）中，患者的中位无复发生存时间（RFS）
DC和NK细胞，为胃癌患者带来新的曙光
胃癌是全球第五大常见癌症，中位总生存期 (OS)为10~12 个月，五年OS仅为5%-20%，除了手术、放化疗等传统治疗方法外，近年来以DC细胞疫苗、NK细胞等为代表的免疫疗法，为患者带来了新的希望与选择！
树突状细胞（DC）是专门的抗原呈递细胞，在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。Neo-MoDC是一种个性化新抗原负载单核细胞衍生的树突状细胞疫苗，可诱导新抗原特异性CD4+和CD8+T细胞的火花，并显著增加外周血中新抗原特异性T细胞克隆的频率。
▲截图源自“npj”
《nature》报道了一例66岁女性转移性胃癌（IV期，pT4aN2M1，Bormann III型）患者，接受“NEO-MODC”联合“免疫检查点抑制剂（ICI）”治疗后喜人的临床研究结果。该患者在接受腹腔镜辅助D2根治性远端胃切除术治疗后，又接受FOLFOX化疗，但治疗8个月后，出现腹膜和淋巴结转移，之后接受白蛋白结合型紫杉醇化疗，但因无法耐受而退出。
入组后，患者先接受淋巴细胞清除治疗，之后在治疗前两个月内，单独皮下注射Neo-MoDC疫苗，来启动T细胞，以引发抗肿瘤免疫反应。从治疗第65天开始，给予纳武单抗治疗，结果显示：
1、血清CA-125：第一轮纳武单抗治疗后5天，血清CA-125水平从596U/ml，迅速下降至64U/ml。
2、腹水及淋巴结：两周后，患者恶性腹水消失，临床影像学检查示锁骨上淋巴结转移灶体积缩小约30%。两个月后，所有转移淋巴结的短轴缩小至<10mm，并且根据RECIST指南，患者在这些淋巴结中达到完全缓解（CR）。同时，卵巢种植转移的长径减少了20%。
3、原发及转移病灶：初次接种疫苗后第 231 天，PET扫描显示，患者病变几乎完全消退（详见图d）。联合治疗第389天的CT扫描显示，卵巢种植转移也完全消失（详见图e）。重新分期CT显示完全消退仍持续25个月（2021 年 10 月）。
▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
综上，Neo-MoDC疫苗联合纳武单抗治疗后，患者肿瘤病变快速消退。
目前，癌症疫苗中疗效及预防复发效果较为突出的为树突状细胞疫苗、个性化新抗原疫苗等，比如德国和日本等国，就将树突状细胞疫苗用于临床，辅助治疗肺癌、肾癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌等多个癌种。
想寻求国内外癌症疫苗治疗新技术帮助的患者，可将近期病理报告、治疗经历、出院小结等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），进行初步评估。
CYNK-101是一种研究性转基因 NK 细胞疗法，表达一种基因修饰的CD16受体，其存在于约10%~20%的人群中，具有较高的IgG结合亲和力；还可阻止NK细胞活化后，表面的CD16被蛋白酶裂解，从而增加NK细胞的ADCC活性。
2022年2月15日，美国食品和药物管理局 (FDA) 已授予CYNK-101孤儿药资格，旨在与标准化疗、曲妥珠单抗和派姆单抗联合应用，治疗晚期不可切除或转移性 HER2/neu 阳性的胃/胃食管交界癌，有望延长患者的生存期！
小编寄语
胰腺癌和胃癌同属于消化道肿瘤，而且二者均为发病率较高、预后不理想的癌种。不过欣慰的是，近年来，随着多款靶向药、多项新型免疫疗法的出现，癌症逐渐进入精准治疗时代，为患者提供了更多的选择和希望！
不过全球肿瘤医生网小编温馨提示，癌症作为一种复杂且高度突变的疾病，很难依靠单一治疗手段，达到预期效果，临床一般提倡综合性治疗，即在常规治疗手段（手术、放疗、化疗）后，根据自身病情、经济状况等，辅助免疫治疗等其他疗法，以巩固治疗效果，最终达到减少复发、提高患者的生存质量、延长生存期等目的。
如果您对目前的治疗方案存疑，或想寻求CAR-T、TCR-T、个体化新抗原疫苗、DC细胞、NK细胞等其他新型免疫疗法的帮助，可将治疗经历、近期病理报告等，提交至全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），进行初步评估或申请国际会诊。
参考资料
[1]Qi C,et al.CT041 CAR T cell therapy for Claudin18.2-positive metastatic pancreatic cancer. J Hematol Oncol. 2023 Sep 9;16(1):102.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37689733/
[2]Leidner R,et al.Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2022 Jun 2;386(22):2112-2119.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9531755/
[3]Rojas L A,et al.Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer[J].Nature,2023: 1-7.
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y
[4]http://www.kaedibio.com/china/index.php?m=content&c=index&a=lists&catid=59
[5]https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/autologous-anti-nkg2dl-anti-cldn182-bispecific-car-t-cells-kd-496
[6]https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06134960
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