《PNAS》在线发表我校化科院钱勇教授课题组最新研究成果

髓过氧化物酶(MPO)介导的氧化应激被认为在癫痫的病理功能障碍中起重要作用。MPO水平的异常增加与癫痫的发生发展密切有关，最近研究表明MPO可能是癫痫早期诊断的重要生物标记物，也可以作为癫痫的潜在治疗靶点。然而，目前还没有强大的脑内成像工具来实时检测MPO介导的内源性次氯酸生成，也没有化学探针适用于快速高通量筛选抗癫痫药物以有效调控癫痫脑部神经元胞内MPO介导的氯化压力。近日，我校化科院钱勇教授课题组再次在癫痫相关的神经化学生物学研究领域取得重要进展，该课题组与南京大学赵劲教授、朱海亮教授等研究人员合作，在国际权威学术期刊美国科学院院刊（PNAS）上在线发表题为“Epileptic brain fluorescent imaging reveals apigenin can relieve the myeloperoxidase-mediated oxidative stress and inhibit ferroptosis”的研究论文。论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.1917946117

在该项研究工作中，研究团队经过筛查系列具有血脑屏障渗透性药物的核心骨架，并综合考察其光物理化学等特性，从中选取了喹啉杂环为荧光母核构建了新型的双光子化学探针，命名为HCP。该探针具有高效血脑屏障渗透性和双光子荧光成像性能，可特异选择性地识别神经元胞内髓过氧化物酶酶促生成的内源性活性氧物种次氯酸。基于该探针，研究团队首次成功实现了在红藻氨酸诱导的小鼠癫痫模型脑内海马神经元中双光子成像示踪内源性次氯酸的动态变化。利用该探针与高内涵定量分析技术结合，构建了高通量的癫痫预防和治疗化合物的快速筛选平台，并从以药用植物活性成分为主的天然产物化合物库中筛选发现了黄酮类天然产物芹菜素。研究发现芹菜素可以有效化学调控癫痫病理过程中神经元胞内髓过氧化物酶的异常表达，缓解海马神经元的氧化应激压力，为有效预防和治疗癫痫提供了潜在的候选干预分子。研究团队进一步利用分子生物学和生物化学等多种研究手段，揭示了芹菜素的药物作用分子机制。研究发现芹菜素可以调控癫痫病理过程中神经元的铁死亡（Ferroptosis）现象，从而有效保护了海马神经元起到了抗癫痫的作用。该研究工作提供了一种通用的荧光成像工具，用于阐明MPO及其介导的HClO在癫痫发生发展过程中的病理学作用，并用于快速发现新的抗癫痫先导化合物来预防和治疗癫痫。

癫痫是临床上五大神经精神疾病之一，其患病率仅次于脑卒中。目前，对癫痫患者及早诊断、及早治疗仍是防治癫痫的最有效方法。细胞内高水平氧化应激包括活性氧、氮、碳（ROS/RNS/RCS）的异常增加与癫痫的发生发展密切相关，于活体脑内开展氧化应激相关的诊断成像、化学干预与调控研究具有重要的科学意义。近年来围绕“氧化应激相关的关键生物分子及疾病标志物的诊断成像与化学调控”的研究，钱勇教授团队开发了RNS探针ONP、RCS探针FAP等系列原创技术，并建立了高通量活细胞药物筛选平台，应用于癫痫候选药物的快速筛选与生物样本的原位即时检测，系列研究成果发表于2019Adv Sci、2017Chem Sci、2020Chem Commun上。该系列研究工作不仅为深入理解癫痫等临床重大疾病的病理学机制提供创新的神经化学生物学研究工具，也为进一步开发新型预防和治疗神经退行性疾病的药物提供高通量的筛选技术支撑。

该研究工作得到国家自然科学基金面上项目、江苏省特聘教授计划等科研项目资助。邵晨雯与袁继文博士为该论文的共同第一作者，钱勇教授与南京大学赵劲教授、朱海亮教授为共同通讯作者，南京师范大学为第一通讯作者单位。这项工作得到了南京大学模式动物研究所陈贵泉教授、南京鼓楼医院张冰教授、南京师范大学刘红科教授、南京医科大学秦亚娟博士的大力支持与帮助。

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供稿：化科院

编辑：马海港