眼表用药的途径和准则，刷新你的知识库！
导读
眼表用药的途径和准则关系到眼病治疗的成败。眼的药代动力学有其自身的特征和原理；医生应该对眼部药物的传输和排出通道、药物的吸收、分布和失活与药代动力学性质之间的关系了如指掌。药物跨细胞膜通道是最关键的一部分。眼组织要想获得良好的药物浓度，则药物必须顺利通过血眼屏障：角膜上皮细胞、血房水屏障（在睫状体）和血视网膜屏障；只有对影响眼部药物进入组织的各种因素心中有数，才能把握眼表用药的途径和准则和常用药物的治疗原则。
关键词：药代动力学（Pharmacokinetics）；角膜上皮（corneal epithelium）；血眼屏障（blood ocular barrier）；滴眼液（eye drops）；乳剂（emulsion）；结膜下注射（subconjunctival injection）；纳米技术（nanotechnology）；接触镜（contact lens）
★眼球是一个解剖学和生理学非常独特的的复杂器官。眼球的结构可分为两个主要部分：前段和后段。眼前段占有约三分之一，其余部分由后段占据。角膜、结膜、房水、虹膜、睫状体和晶体组成前段；后段包括巩膜、脉络膜、视网膜色素上皮细胞、视网膜、视神经和玻璃体。眼前后段受到各种威胁视力疾病的影响。前段眼病的药物治疗，主要靠局部滴眼，有时加上结膜下注射给药，很少通过全身给药处理；常见的威胁视力的后段眼病，包括年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病性视网膜病变等，经眼表给药根本无法达到靶组织；一些新研发的药物，经结膜下和巩膜外途径有希望达到病变组织；目前临床的主要给药途径还得依靠玻璃体注射和全身给药。
由于材料学、制剂科学的进展，已经在眼前段药物释放方面取得了许多进步。新的眼部药物传递系统的设计能够在眼前段滞留较长时间并在前段靶组织维持有效药物浓度，没有或极少不良作用。传统的滴眼液只能在结膜囊滞留很短时间，一般小于5分钟，95-99%的药物经鼻泪管排出，只有1-5%达到靶组织。鉴于结膜面积远远大于角膜，所以经滴眼到达结膜囊的药液，绝大部分经由结膜血管扩散，而后进入全身循环，药物经鼻泪管排泄也是造成全身吸收的一个主要途径。全身吸收有时会造成副作用。如何使靶组织获得足够浓度的药物，而又不会引发全身副作用和眼部不适，是眼科用药设计的难题。
一、眼的药代动力学
为数不少的临床眼科医生对眼部药物的用药途径和药物排出通道可能了解不够全面，因而影响临床用药的准确性，有时因为对血眼屏障的部位和功能以及与用药之间的关系昏昏然而不知可否？以下示意图能够帮助大家梳理一下用药思路，或许对你的临床用药有所裨益。
1眼部药物吸收、分布和消除的九条途径（1）
图3-1 眼部药物传输和排出的九条途径
1）角膜吸收途径：从泪液经由角膜渗透进入前房
2）非角膜吸收途径：经由结膜和巩膜进入前葡萄膜
3）药物分布途径：经血流穿过血房水屏障进入前房
4）药物从前房消除途径：通过房水经小梁和Sclemm管排出
5）药物从房水经全身消除途径：经房水通过血房水屏障进入全身血循环排出
6）药物由全身向眼后节的分布途径：从血液透过血视网膜屏障分布到眼后段
7）玻璃体腔注射药物途径
8）药物经玻璃体消除途径：经后节跨越血视网膜屏障消除
9）药物从玻璃体通过后房从前路消除途径
在临床实践中，眼前段（角膜，结膜，巩膜，前葡萄膜）通常用眼局部滴眼液治疗。不幸的是，由于药物在结膜囊停留的时间只有几分钟，滴眼液迅速从眼表面排出，药物吸收和生物利用度非常低，通常小于5%。传统的长效剂型的生物利用度和持续时间可能略有增加，但它们没有获得患者的广泛认可。即使通过配方改变理化性质增加角膜和结膜上皮吸收，但药物也无法在后段取得有效浓度。
后段（视网膜，玻璃体，脉络膜）多采用高的药物剂量、通过玻璃体腔注射、球后注射或静脉注射获得有效治疗浓度。许多后段疾病用现有方法无法有效治疗。这些疾病包括年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性、糖尿病性视网膜病变和青光眼引起的神经变化。小分子和大的生物有机化合物如蛋白质和DNA向后段的传递都存在问题。具有较大化疗指数的药物（如抗生素）可以通过大剂量的全身应用，经血液循环透过血-视网膜屏障到达后段。
玻璃体腔注射是另一方法，但为侵入性，甚至有眼内炎风险。不是理想方法给药途径。因此，有越来越多的兴趣在于发展新的长效剂型。另一个研究在于开发有效的靶向药物，从血液流到达视网膜色素上皮和脉络膜血管。这种方法对治疗后段疾病有更多的突破，安全而有效。如抗体、寡核苷酸、基因、生长因子等对后段疾病的治疗。另一个问题是药物经结膜囊通过局部毛细血管或鼻泪管进入全身循环，大多数小分子药物的剂量在几分钟内被迅速吸收进循环系统，而眼部的生物利用度却小于5%。
1角膜上皮和血眼屏障
角膜上皮屏障限制药物从泪液进入眼内。上皮细胞形成的紧密连接限制药物渗透越过角膜屏障。脂溶性药物的角膜渗透性比亲水性药物至少高一个数量级。尽管角膜上皮层的紧密性，药物从泪液到房水主要还是通过角膜渗透。在一般情况下，药物从结膜上皮比角膜上皮容易透过，其表面积也相当于角膜面积的近20倍。药物经球结膜吸收已得到越来越多的关注。由于亲水性药物和大分子容易透过结膜，因此，它可作为有机生物化合物如蛋白质和多肽的一个较大吸收路线。临床应用药物通常是小分子和亲脂性的。因此，经角膜渗透是药物吸收的主流。不管角膜或结膜，被动扩散已被广泛研究，而对药物主动转运的作用研究很少。
图3-2 角膜上皮屏障（2）
滴眼液进入眼内的主要屏障来自角膜上皮的紧密连接；此外，泪液的高周转率和凝胶状的粘蛋白层，也是泪膜中药物输送的障碍；亲脂性和亲水性交替的五层结构也影响药物的渗透。
除了角膜上皮屏障以外，药物的血眼屏障有两个部分：血房水屏障和血视网膜屏障（图5-3）。血房水眼屏障的组成主要在前葡萄膜血管内皮细胞。此屏障防止血浆白蛋白进入房水，也限制亲水性药物从血浆进入前房。炎症可能破坏这一屏障，导致大量药物进入前房。血眼屏障的后部是由视网膜色素上皮细胞（RPE）和紧密的视网膜毛细血管壁构成。不像视网膜血管，脉络膜的毛细血管有广泛的血流量和渗漏壁。药物很容易进入脉络膜血管外间隙，但此后的药物分布受到视网膜的RPE和血管内皮细胞限制。尽管脉络膜的高血流量只占一小部分的眼部血液流，没有靶向系统的一小部分静脉注射或口服药物剂量可以到达视网膜脉络膜。不像血脑屏障，血眼屏障没有特征性的药物转运和代谢酶的表达。
图3-3 眼的药代动力学特征和原理（2）
有三个屏障：角膜上皮细胞、血房水屏障（在睫状体）和血视网膜屏障。血视网膜屏障的外层是在视网膜色素上皮细胞；内层位于视网膜毛细血管的紧密连接。每个屏障都包含一个活跃的有机阴离子输送泵。药物的眼前段通路：如氨基糖苷类离开玻璃体取道房水和Schlemm管；药物的后段通路：如青霉素类，头孢菌素类药物通过主动运输穿越视网膜。
在了解血眼屏障以前，从药代动力学基本的研究视角思考药物运转是必要的。眼部药物传递有几条路线进入眼组织，选择给药途径主要取决于靶组织。传统的局部滴眼和结膜下注射用于前段，后段给药则需依赖玻璃体腔注射。剂型的设计对药物浓度和药物作用的时间的影响很大。
二、眼部给药途径及技术
1局部点滴眼用药（2）
许多药物可以制成滴眼溶液、混悬液或眼膏。此外脂质体、胶原盾也可以用来治疗眼表疾病。局部滴眼，要考虑到药物在结膜囊内的浓度变化和生物利用度。正常结膜囊容积约为30µl，而结膜囊内存有的泪液量约为10µl，所以每滴眼药水超过20µl时，多余药液立马从结膜囊溢出；因此，保持适当的给药频率是非常必要的。
滴眼液的角膜通透性也是影响局部滴眼药效的重要因素，因为结膜囊用药，主要通过角膜进入眼内。影响角膜通透性的因素包括药物本身的理化性质，如是否具有双亲性，那些既能溶于水又能溶于脂的药物，如氯霉素、皮质类固醇就比较容易透入眼内。小分子水溶性物质和离子主要通过角膜上皮细胞间隙进入眼内；大分子脂溶性药物滴眼可透过上皮，而大分子水溶液，如青霉素及四环素盐类，几乎无法通过角膜上皮屏障。此外，滴眼液的pH、加入表面活性剂，等也能增加药物的通透性。
眼药水是典型的眼局部用药途径的形式，但药物只能在眼表停留很短时间。要想延长药物停留时间，需要改变处方设计（如凝胶，凝胶化制剂，眼膏，植入物）与角膜短期接触的亲脂性化合物仍然能从上皮慢慢地释放到角膜基质并进入前房。滴眼后在放水中的达峰时间一般在在20–30分钟。以下举几个临床案例，来验证如何提高滴眼液的药物通透性。
（1）用乳剂取代水溶液，提高药物对角膜的透性
图3-4 乳剂增强泪膜脂质层作用的过程
1）泪膜中的电解质溶解到乳剂聚合物介质中
2）乳剂中的成分被释放出来
3）油的包裹作用使脂质层增厚，达到泪液蒸发减少的目的（2）
图3-5 油包水(O/W)乳剂和泪膜之间的相互作用
（a）滴眼后，乳剂的水相能够增强泪膜的水层并湿润角膜。
（b）当油滴破碎时，便释放出包裹的乳剂成分；油相和天然的脂质层融合提高其性能，减少液体因蒸发而丢失。
（c）乳剂增加了粘蛋白层的深度，改善泪膜的“润湿”作用（2）。
图3-6 阳离子乳剂的液滴提高眼表的润湿性（2）
（a）阳离子乳剂和阴离子的角膜表面的静电吸附提高了液滴的润湿性。
（b）与生理盐水相比，阳离子乳剂与眼表接触角降低约50%。
房水中的药物很容易进入虹膜睫状体，药物可以与黑色素结合，与黑色素结合的药物形成一个药物“储存库”，逐渐释放到周围的细胞，从而延长药物活性。晶体的药物分布比葡萄膜慢得多，它具有紧凑的蛋白质丰富的结构，药物分布缓慢。房水药物的消除主要通过两个主要机制：通过前葡萄膜静脉血流或经前房角和Sclemm管排出。
药物通过葡萄膜血流排出，取决于药物通过血管内皮细胞壁的能力。鉴此，亲脂性药物要比亲水性药物来得快。大多数药物通过葡萄膜血流清除。换言之，药物的清除取决于药物穿过血管内皮细胞壁的能力，前房中药物的消除半衰期大约为一小时。由于药物在眼组织中的平衡缓慢，要确定药物分布的容积很难。药物在玻璃体的分布缓慢是因为晶体禁止药物进入玻璃体。房水从后房进入前房是另一个限制因素。部分局部滴眼液的药吸收经球结膜巩膜进一步到葡萄膜和后段，这个过程的效率非常低，但可以通过对眼部药物传递系统的改进，使药物不断向结膜面释放。这种非角膜吸收途径取决于药物的性质。一般更多的亲水性和大分子可以经结膜途径吸收。这些药物很难穿透角膜，因此，非角膜途径的吸收的贡献更加突出。经结膜传输到后段是可取的，但不幸的是，渗透作用在临床上微不足道。
一种药物的吸收、分布和失活的药代动力学性质之间的关系，药物跨细胞膜通道是药物药代动力学过程最关键的一部分。最重要的是依靠药物的被动扩散穿过细胞膜，其扩散速度决定于分子的大小、浓度梯度、脂溶性和对药物与蛋白结合的离子化程度。药代动力学过程可以概括，药物作用的时间过程可以用数学模型预测。药物通过血浆和组织均匀地分布然后呈指数形式排除。然而，多室模型允许不同组织从血浆摄取，以不同的流动速率吸收药物。在胎盘的药物分布是一个特殊情况须予分别考虑。胎盘膜是一个脂质屏障，比血脑屏障的选择性更差，使脂溶性药物比水溶性药物更容易通过。通过胎盘的药物分布及平衡率取决于胎盘血流量和游离药物的浓度梯度（3）。
由于泪液流的存在，局部滴药在结膜囊内有效时间是有限的。只有一小部分药物经过角膜上皮屏障到达眼内组织。多数情况下药物浓度低于治疗有效浓度。大部分药物被浪费，而且还可能造成全身副作用，因此，有必要通过下述渠道增强药物的渗透性。
1）改变药物提高其渗透性，可通过改变药物的电化学活性和药物在细胞膜内的溶解度。泪液中药物的活性可以通过提高电势如离子透入来增加药物浓度；药物在细胞膜的溶解度则可通过改变它的pH来减少离子化程度获得提高。
2）改变角膜上皮，降低药物通过阻力，一般通过表面活性剂或按摩眼睑达到目的，但必须注意防止意外的角膜损伤和感染。
3）增加药物与眼表的接触时间，采取的办法通常是用粘性赋形剂或眼膏、压迫泪囊或减缓药物释放等手段(4)。
（2）改变滴眼液的pH值（5）
有学者通过碱化利多卡因增加在人角膜的通透性，方法：将人角膜安装在短路状态下作体外灌注装置，4%利多卡因（缓冲液pH 5 或7）直接与泪膜接触。角膜内皮则浸在恒定的pH值为7.4的溶液中。这两种溶液的渗透压都调整到290毫渗/L。.游离角膜的利多卡因渗透性通过检测14C标记的利多卡因的组织通量进行评估，每15分钟间隔检测一次，共180分钟的测量，用细胞外途径标记3H聚乙二醇单向通量校正。利多卡因的角膜组织含量估计从时间跨度直到整个角膜单向利多卡因通量达到一个稳定的状态。结果：利多卡因在稳定状态下（90至180分钟）pH 7时比pH 5时平均透过通量高出72%，（101±37微摩尔/分钟和59±34微摩尔/分钟；P <0.002）。在稳定状态时，利多卡因的角膜含量，在pH 7时比在pH 5时高出65%（2.8±0.9μmol／角膜和1.7±1.2μmol／角膜；差异不显著）。结论：改变溶液的pH值从5到7，能显著增加局部利多卡因的角膜渗透性。在利多卡因溶液内加入碳酸氢钠容易调整pH值。麻醉在pH 7的缓冲溶液的主要临床特点是增加渗透速率效果，使麻醉作用时间延长，并减少局部刺激性和流泪。
溶液pH值从5提高到7，改变利多卡因麻醉效果：利多卡因在pH7时比pH5时平均透过量高出72%；加入碳酸氢钠，将利多卡因的pH值从5升至7，能显著增加其角膜渗透性；在pH 7时增加渗透速率效果，麻醉作用时间延长，局部刺激性小。
（3）用纳米粒子取代一般的微粒，增加药物的透性（6）
图3-7（a）为直径200nm的荧光素二乙酸酯（FDA）纳米粒子，和（b）为直径2µm的FDA微粒的扫描电镜图像。
图3-8 激光共聚焦荧光显微镜检测纳米粒子药物透性
滴眼后5、30、60和120分钟不同大小粒子的药物透性（a）FDA纳米粒子滴眼液；（b）FDA微粒滴眼液；（c）荧光素纳米粒子滴眼液；（d）荧光素钠滴眼液。对比研究显示，纳米粒子滴眼液能顺利透过上皮进入角膜基质。
（4）应用纳米技术作药物的载体（7-8）
一个新的药物传递系统，能有效地为眼部组织设计，产生并保持长时间有效的浓度，没有或最小的副作用。传统的眼局部给药，受到静态和动态的障碍难以进入病变靶组织。新的设计理念是，延长药物在结膜囊的滞留时间，提高药物的生物利用度。通过这个传递系统，可以治疗慢性眼病，减少给药频率，而且不会因供控制药物释放的需要而造成任何视觉障碍。纳米技术是眼用制剂的方法之一，目前正在推行前后段的用药。基于纳米颗粒大小的设计系统可以保证足够的生物利用度、低刺激性和眼组织相容性。几个纳米载体，如纳米颗粒，纳米混悬剂，脂质体，纳米胶束、树枝状聚合物已被开发为眼部给药（图5-10）。其中有些已经为改善眼的生物利用度显示出可喜的成果。
图3-9眼部给药中的纳米载体
纳米胶束（Nanomicelles）
纳米胶束是透明眼水中最常用的载体系统。在一般情况下，这些纳米胶束被制作成两性分子。这些分子可以是天然的表面活性剂或聚合物。纳米胶束配方的优势是：很高的药物包封能力、制备简单、体积小和产生亲水性角膜纳米胶束水溶液，可以提高眼组织中药物的生物利用度，这意味着更好的治疗效果。
纳米胶束可以为眼后段组织提供药物，使用voclosporin加载的纳米胶束在兔眼体内进行研究，新的混合纳米胶束制剂耐受性良好，对眼刺激明显低于restasis®。单剂量纳米胶束配方封装voclosporin、地塞米松和雷帕霉素能够为眼后段组织提供药物治疗浓度。这些研究表明，体积小、亲水纳米胶束有助于避开眼部屏障将药物输送到眼后段组织。目前主要针对眼前后段的非创伤性眼部药物传递系统的研究，对纳米胶束局部滴眼剂越来越感兴趣。由于纳米胶束非常小的尺寸和良好的亲水性，可以在系统循环中保留时间较长，并在病变组织积累，而非特异性药物积累在正常组织可以最小化。选择合适的表面活性剂/聚合物和工程技术可以帮助药物递送至眼前段和后段。
纳米粒子（Nanoparticles）
纳米粒子的载体大小范围在10-1000nm。载药纳米粒子可以是纳米胶囊或纳米球（图3-10 ）。在纳米胶囊，药物是封装在聚合物壳内，而在纳米微球，药物均匀分布在聚合物基体。纳米颗粒是一种很有前途的眼部给药途径，因为颗粒很小，药物的刺激低并具有缓释，避免了频繁的给药。然而，在水溶液中，纳米粒子可能在结膜囊被迅速清除。因此，增加粘膜粘附性已用来提高在眼表的滞留时间。聚乙二醇（PEG）、壳聚糖和透明质酸通常用来改善纳米颗粒在眼表的滞留时间。壳聚糖带正电荷，因此它结合到带负电荷的角膜表面，从而提高了角膜滞留。纳米粒子的消除取决于纳米粒子的大小及表面性质。20 nm颗粒迅速从眼周组织清除。而200-2000 nm范围内的颗粒能保留在组织中至少两个月。此外，由于快速清除和释药，小尺寸的纳米颗粒不能使药物在视网膜维持较高水平。因此，可以得出结论：缓慢释放药物和从血液及淋巴循环清除缓慢的纳米粒子适合眼后段药物传递。
注射后，纳米粒子有迁移到视网膜和RPE细胞中积累的趋势。因此，玻璃体腔内注射地塞米松纳米粒子可用于持续传递药物来治疗眼后段疾病。纳米粒子容易侵入玻璃体屏障和达到内界膜。但没能穿透到更深的视网膜内界膜层，意味着它不能渗透到更深的视网膜层，然而，带负电荷的白蛋白/ 玻璃酸(HA)纳米粒子，能够穿透整个视网膜的结构并到达外层视网膜如感光层和RPE。因此，阴离子可以作为AMD所需的药物载体用于治疗脉络膜新生血管。
纳米混悬剂（Nanosuspensions）
纳米混悬剂是采用少量表面活性剂稳定纯药物粒子所形成的一种亚微米胶体分散体系。它的出现为疏水性药物的传递提供策略。它有几个优点，如杀菌、可用于滴眼液配方、不刺激和增加泪液中难溶性药物的生物利用度，增强眼的角膜滞留时间。几个研究业已证明纳米混悬剂改善糖皮质激素眼的生物利用度。糖皮质激素如强的松，地塞米松和氢化可的松被广泛推荐用于治疗眼前段组织的炎症性疾病。这些药物目前的治疗需要使用更高的剂量，容易诱导形成白内障、青光眼和视神经损伤。而纳米混悬剂能提高糖皮质激素眼的生物利用度，也可以在规定的时间内纳入水凝胶或眼插入物实现持续的药物释放。
脂质体（Liposomes）
图3-10 在水溶液中磷脂形成的脂质体模式图
具有亲水的头和疏水的尾巴脂质体的脂质囊泡带着一个或多个磷脂双层包裹水溶芯（图3-10）。大小从0.08-10μm可分为小单层脂质体（10-100nm）和大型单层的囊泡（100-300nm）和多层囊泡（包含一个以上的双层）。由于具有良好的生物相容性，脂质体是眼科理想的输送系统，细胞膜的结构使它具有封装亲水性和疏水性药物的能力。对眼前后段都具有良好的效果。最近的研究显示，在兔眼单次球结膜下注射拉坦前列素/脂质体的降眼压作用持续50天，疗效相当于每天滴眼1次。产生持续一个时期的眼压降低与每日滴眼给药50 d的配方。对眼前段给药，主要开发阳离子脂质体配方，因为它比带负电荷的中性脂质体效果更好。脂质体载阿昔洛韦的技术也在开发中。
在后段药物输送方面，脂质体的研发聚焦于减少从玻璃体清除药物半衰期，保护不稳定的分子，如肽和寡核苷酸的降解和提供持续的药物释放，提高药物在玻璃体中的半衰期。如他克莫司加载脂质体被开发用于治疗葡萄膜炎。单次玻璃体腔内注射后，他克莫司玻璃体水平超过50ng/ml持续14天，表现出更多的有效抑制葡萄膜视网膜炎，同时相对降低药物对视网膜内层细胞的毒性。
脂质体的脂质囊泡带着一个或多个磷脂双层包裹水溶芯。大小从0.08-10μm可分为小单室脂质体（10-100nm）和大单室（100-300nm）和多室脂质体（包含一个以上的双层）。由于具有良好的生物相容性，脂质体是眼科理想的药物传递系统，细胞膜的结构使它具有封装亲水性和疏水性药物的能力。对眼前后段都具有良好的效果。最近的研究显示，在兔眼单次球结膜下注射拉坦前列素/脂质体的降眼压作用持续50天，疗效相当于每天滴眼1次。产生持续一个时期的眼压降低，与每日滴眼给药50d的疗效相当。对眼前段给药，主要开发阳离子脂质体配方，因为它比带负电荷的或中性脂质体效果更好。脂质体载阿昔洛韦的传递系统也在开发中。
在后段药物传递方面，脂质体的研发聚焦于减少从玻璃体清除药物，保护不稳定的分子，如肽和寡核苷酸的降解和提供持续的药物释放，提高药物在玻璃体中的半衰期。他克莫司加载脂质体被开发用于治疗葡萄膜炎，单次玻璃体腔内注射后，他克莫司玻璃体水平超过50ng/ml持续14天，表现出更多的有效抑制葡萄膜视网膜炎，同时相对降低药物对视网膜内层细胞的毒性。
树枝状聚合物（Dendrimers）
树枝状聚合物为纳米高度分支化的星状聚合物系统。这些支化聚合物体系具有不同分子量的终端胺、羟基或羧基官能基团。终端官能基团可用于共轭的靶向分子。树枝状大分子作为药物载体系统，分子量、选择大小、表面电荷、分子的几何形状和功能组等是药物传递系统的关键。高度支化结构的树枝状聚合物允许药物的广泛结合包括疏水性和亲水性。已经有几个很有应用前景的聚合物眼部药物传递系统的报告。树枝状聚合物的使用可以增加眼部滞留时间，提高眼部生物利用度和达到更好的治疗效果。为了避免青光眼滤过术后瘢痕组织的形成，树枝状聚合物传递系统结膜下注射对兔眼促炎、促血管新生的反应有明显的抑制作用，从而减少瘢痕组织的形成。从实验结果表明，对眼部给药避免青光眼术后疤痕形成具有临床意义。
原位胶化给药系统是指聚合物溶液在环境改变时，迅速发生相变，形成粘弹性凝胶。凝胶可以分为温度、pH值、离子或紫外线等敏感型原位胶化系统。眼部药物传递系统的研究已经聚焦于热敏型原位胶化给药系统，包括泊洛沙姆，多嵌段共聚物制成的聚己内酯、聚乙二醇、聚（乳酸）、聚（乙交酯）、聚（N-异丙基丙烯酰胺）和壳聚糖。这些热敏聚合物胶束的聚集体具有温度依赖性，由于升温发生相变形成凝胶。药物与聚合物在较低温度下（如在冰箱冷藏）以溶液形式存在，在生理温度时，迅速发生相变，原位形成凝胶。这些眼部原位胶化给药系统能够增强眼前、后段药物的生物利用度。Gao等人（9）已经用温敏凝胶系统作为醋酸地塞米松（DXA）载体，眼局部给药后，在前房DXA的Cmax比普通滴眼液增加约7倍以上。这些结果表明热敏凝胶明显提高眼部药物的生物利用度。眼前、后段的研究都清楚地表明热敏凝胶给药系统的优点能提供持续的药物释放，延长药物在角膜接触时间，应用频率减少，减少副作用和较高的生物利用度，可用于治疗慢性眼病的药物的传递。
2结膜下注射
传统的球结膜下注射用于提高向葡萄膜的药物传递。目前这种药物递送方式有了新的进展。材料科学和药物制剂提供了令人兴奋的新进展，可能用于控释剂药物进入眼后段及帮助手术后的治疗过程（如青光眼手术）。另外，对黄斑变性新疗法的发展（抗体，寡核苷酸）必须输送到视网膜和脉络膜。结膜下注射后药物需要透过巩膜进入眼内，对巩膜渗透比角膜容易。有趣的是，巩膜的药物渗透性不依赖于药物的亲脂性。在这方面，它明显地不同于角膜和结膜。更有趣的是巩膜的高渗透性，即使蛋白分子大小也能透过巩膜。因此，它似乎提供了一条药物从巩膜传送到脉络膜通道。然而，传递到视网膜比较复杂，因为在这种情况下，药物必须穿过脉络膜和视网膜色素上皮。由于血流动力学的作用，基于现有的信息，有很好的理由相信药物可被脉络膜血液流清除。有资料显示，RPE对巩膜亲水性化合物而言是一个紧密的屏障，而小分子亲脂性药物有相似的渗透率。对巩膜、脉络膜和RPE药物动力学需要更完整的了解，将有助于开发药物，选择作用于后部目标组织。动力学知识结合细胞选择的靶向性，部分可提供了深入研究的可能性。
图3-11 结膜下注射2.5mg、球周注射5mg和口服7.5mg地塞米松磷酸钠后网膜下液药物浓度比较。结果结膜下和球周注射后的药浓相当于口服药物浓度的120倍和13倍。
3药膏（Ointments）
眼膏是另一类局部应用载体系统。眼膏包括半固体和固体烃混合物（凡士林），其熔点在生理眼温度（34°C）。烃的选择取决于生物相容性。眼膏有助于改善眼的生物利用度和维持药物的释放。盐酸万古霉素（VCM）是一种糖肽类抗生素，对需氧和厌氧革兰氏阳性菌和耐甲氧西林和头孢菌素耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）有更好的活性，但市场上没有合适的VCM外用制剂可用。VCM在正常的眼制剂没有更好的眼组织渗透性。推测由于受到眼屏障系统的阻断。Fukuda等人（15）研究了盐酸万古霉素眼膏对兔眼的眼内动力学。作者试图证明VCM眼膏（TN-011）眼动力学限制了对MRSA感染疗效的迹象。最小抑制浓度治疗活体家兔MRSA感染的药物浓度是1.56μg/g。治疗是由眼膏（1%氯乙烯）对正常和枯草杆菌感染组(BS)兔眼。正常组中，30分钟达到12.04 ± 4.73 μg/g，120分钟时下降到0.49 ± 0.97 μg/g。另一方面是在BS组角膜VCM浓度15分钟为25.60±11.01μμg/g ，和240分钟为3.68±1.38μg/g。VCM浓度保持在有效浓度以上的水平，在BS组， TN-011给患者一个可观的效益预期。
在Eguchi等人（10）另一项研究中，四个不同浓度的万古霉素眼膏（0.03%，0.10%，0.30%和1%）由液体石蜡和凡士林1:4混合制备。制剂的疗效评价通过兔眼MRSA角膜炎感染模型来验证。据观察，在低的药物浓度，即0.03%和0.10%，发现大量浸润角膜脓肿。另一方面，0.3%的制剂治疗的动物显示在超过14天的研究期间没有任何角膜炎复发。因此，0.3%万古霉素眼膏对解决角膜MRSA感染性角膜炎是适当和有效的。
4接触镜载药技术
对于那些角膜神经末梢暴露的患者，如角膜擦伤、角膜营养不良、神经营养性角膜病变、大泡性角膜病变和一些术后状态的病人，绷带接触镜能提供无痛释放药物。接触镜在眼科发展的激发因素是角膜具有强大的生物保护机制，允许药物很低的渗透性进入眼内，而泪液中的药物只有1%-5%被吸收。作为一种替代方法，人们采取接触镜作为药物传递系统。
人们配戴接触镜有三个目标：缓慢和持续释放药物；提高患者治疗的依从性；加速角膜伤口愈合。接触镜可以延长药物释放1-30天的治疗期间。
从结构上看，软性接触镜是由水凝胶（三维网状聚合物）组成，能够吸收所需的水分。当浸没在药物的浓溶液中，药物被非特异性吸附，传统方法就是借此来改善角膜的药物吸收，提高药物眼的生物利用度。药物扩散到角膜表面的数量五倍于泪液，使角膜保持高浓度药物的时间较长，药物渗透更有效（11）。
图3-12 接触镜在水介质中溶胀前后的水凝胶三维结构
绷带接触镜的挑战，是要求在药物传递过程中不影响视力和氧的通透性前提下，增加药物释放，而又能允许药物较好的吸收和渗透。药物经绷带接触镜释放能够减少系统并发症，限制泪液交换，生物利用度提高50%。与此同时还能矫正视力，特别是老视、婴儿等均能经接触镜很舒服地释放药物。如图所示，接触镜能够正好覆盖角膜，与角膜之间有2-3微米厚度的泪膜（图3-13）
图3-13 载药的软接触镜插入眼内示意
药物分子从接触镜释放到泪膜然后扩散进入角膜达到靶组织, 至少有50%的药物能够经接触镜透入角膜，与滴眼相比获得极大改善。它能以小量药物提高生物利用度，减少耗费和全身副作用。
接触镜释药系统的好处：增加药物生物利用度；改善患者舒适度；特别对慢性病而言传统用药每天需要频繁滴眼，而戴镜释药可达到全天药物释放，与此同时还能矫正视力。
改进药物（代谢）动力学是接触镜释药系统的另一好处。老的滴眼方法随着时间推移，药物浓度迅速降低，无法一直维持有效药物浓度。而接触镜释药能够一直维持一定药浓，还能排除防腐剂对角膜的毒性。接触镜药物释放期间取决于药物和接触镜的固有属性。一般而言，硅水凝胶镜片释放疏水药物，由于聚合物网络的强大结合，而商用接触镜对300 - 500 Dalton的眼用药物只能维持几个小时，大分子疏水药物，如环孢素，能释放几个星期。如果释药时间只有几个小时，接触镜不是最佳释药系统，否则就必须一天更换几次镜片，增加消费和减少舒适度。
增加接触镜药物释放时间
承载纳米粒的接触镜镜（Nanoparticle-Loaded Contact Lenses）能帮助实现增加接触镜药物释放时间。
纳米粒子由于其小尺寸，可以分散到接触镜而不影响视觉，从而消除了对可见光的散射。纳米粒子可被设计为疏水性或粒子间的颗粒基质，药物具有高亲和性（图5-3）。由于分布于粒子中的药物不能直接扩散，药物颗粒亲和力增加，分配系数增大，也降低了有效扩散系数。在大多数情况下，颗粒中的药物浓度与接触透镜介质处于一种动力学平衡状态。
图3-14 接触镜延长纳米粒子药物释放概念示意带有纳米屏障的接触镜（Contact Lenses With Nanobarriers）
图3-15 使用传输壁垒的概念（黄色椭圆）来延缓药物（红圈）运输
Kakisu 等（12）发明了一种带纳米屏障的承载维生素E的长戴接触镜。维生素E是一种疏水性药物，所以离子药物被迫弥散在维生素E壁垒之中，壁垒使路径长度增加因而可用来增加所有疏水性药物的释放时间。如果将维生素E加载两倍，就会使药物释放持续时间增加四倍。依赖设置壁垒形成的“屏障效应”，能使加载维生素E硅水凝胶接触镜显著增加包括噻吗心安、地塞米松、氟康唑等药物的释放时间。，没有承载维生素E的接触镜需要每日更换才能降低眼压，而承载有维生素E的接触镜降压作用可持续四天（12）
综上所述，接触镜释药系统具有很大潜力，既能增加药物的生物利用度，减少用药频次，改善患者舒适度，治疗期间还不会影响视力。一些具体的应用细节，有待于研发机构的完善。
三、眼科常用药物的治疗原则（13）
1抗炎剂
眼科抗炎制剂包括：抗组织胺类、肥大细胞稳定剂、非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素和免疫抑制剂五大类。常用眼科抗炎剂详见表3-1。宿主的防卫系统和伤口愈合会受到影响。
1）抗组织胺
抗组织胺类药物有局部和口服两种。所有局部抗组织胺滴眼剂都是选择性H1受体阻断剂而具有止痒作用；某些H1抗组织胺制剂（安他唑啉和非尼拉敏）仅仅用来与血管收缩剂联合用药。左卡巴斯汀是一种局部H1抗组织胺制剂滴眼剂，作用快且可持续数小时，用于治疗过敏性结膜炎有奇效。
2）肥大细胞稳定剂
肥大细胞抑制剂阻断组织胺和其他血管活动性物质的释放。对春季结膜炎、季节性过敏性结膜炎，肥大细胞脱颗粒起主要病理作用，在抗原接触以前，局部使用肥大细胞抑制剂，能够起到很好的治疗和防范作用。
3）非甾体抗炎药
通过抑制环氧化酶途径控制前列腺素生物合成作用。非甾体抗炎药能够在眼科术中抑制瞳孔缩小。抗环氧化酶可能通过抗花生四烯酸途径而发挥抗炎作用。
4）皮质激素
皮质激素在对眼病抗炎治疗中，是一把双刃剑：既有卓著的抗炎效果，也可能引发眼压升高、伤口愈合延缓、诱发真菌感染等弊端。其中引起眼压升高风险最大的药物，要数0.1%地塞米松（典必舒）。局部滴眼液中，引发眼压升高风险大小的顺序为：地塞米松＞强的松龙＞氟美龙。依照作者个人的临床经验，只有那些炎症非常严重的病例，才慎重选用0.1%地塞米松，且治疗期限不得超过两周，否则，眼压升高风险很大。一般不是特别剧烈的眼部炎症，应用1%强的松龙（百力特）就能获得很好的抗炎效果，眼压升高风险远远低于0.1%地塞米松。氟美龙基本不会引起眼压升高，但其抗炎作用相当微弱。
不同皮质类固醇制剂的生物活性作用受盐基化合物、衍生物、赋形剂以及患者眼表上皮状态的影响。一般而言，磷酸盐属水溶性，而醋酸盐和乙醇制剂具有双向溶解度，比磷酸盐更容易透过完整的角膜上皮。也就是说，在完整的角膜上皮条件下，0.1%地塞米松乙醇比0.1%磷酸地塞米松更容易透过角膜上皮屏障；1%醋酸强的松龙比1%磷酸强的松龙更容易透过角膜上皮屏障。这些区别在上皮炎症条件下变得不那麽明显。
选择那种皮质类固醇制剂和浓度取决于炎症病变的部位、严重程度和引发不良反应的风险（眼压升高、白内障、伤口修复延缓）几率。一般而言，对于角膜病变来说，局部滴眼要比结膜下注射疗效更好更稳妥；而对于重症案例，局部滴眼联合结膜下注射，则具有疗效叠加作用。
治疗中一旦有了显著疗效，根据临床经验适当调整用药剂量和频率是一个明智的举措，将药物剂量逐渐降低，如此则既能保证抗炎效果，又能大大减少不良作用的发生率。但应予强调的是，切不可操之过急，骤然停药，以避免炎症反弹。
对于那些皮质类固醇与抗生素联合市售制剂，同样需要保持警惕，关心药物可能发生的不良作用。
2免疫抑制剂
氨苯砜和有关的砜类干扰多形核白细胞的功能，可用来治疗某些自体免疫性疾病，但有可能引发溶血性贫血和其他不良反应。烷基化药物如苯丁酸氮芥和环磷酰胺交叉结合DNA和抑制白细胞与其他细胞分裂；抗纤维化制剂或抗代谢药如硫唑嘌呤和氨甲蝶呤抑制核酸合成中需要的核甘酸代谢；骨髓抑制、致畸胎作用以及其他严重副作用，均为这些细胞毒类药物治疗中可能发生的潜在性风险。因此，这就要求经治医生必须有高度的责任心，在治疗过程中细心观察和定期随访血象，避免上述副作用对患者造成损害。根据作者的临床体会，这些老药疗效稳定，价格相对低廉，如能严格按规定用药，如应用环磷酰胺口服联合局部皮质类固醇或环孢素滴眼，对中老年中发生的良性蚕蚀性角膜溃疡，就能获得非常好的疗效，既能避免角膜移植手术，也能保留良好的有用视力，治疗费用相对低廉。
除了上述老药之外，疗效肯定的免疫抑制剂要数环孢素和他克莫司（FK506）。两者除普遍用作局部滴眼液外，环孢素用来治疗角膜移植、角膜缘干细胞移植术后排斥反应、年轻患者中的蚕蚀性角膜溃疡、Stevens-Johnson综合征、眼部类天疱疮等免疫性眼病均能取得肯定的疗效。
3抗感染药
眼表组织受病毒、衣原体、细菌、真菌、寄生虫等多种微生物和寄生虫感染。绝大多数抗感染眼用制剂有市售产品，其中少数不常见的感染，则需医生以全身用药按需要临时配置。
1）抗单疱病毒药物
核苷类似物能够抑制病毒DNA聚合酶。时下应用的局部滴眼液是阿糖腺苷和三氟尿苷。包括0.1%阿昔洛韦、0.2%更昔洛韦在内的抗单疱病毒滴眼剂都能对眼表组织造成不良作用，特别是需要长期慢性用药时，会引发滤泡性结膜炎、结膜瘢痕、泪小点阻塞、点状上皮糜烂和伤口愈合延缓。口服的抗病毒药包括阿昔洛韦（200mg, 400mg）、法昔洛韦(500mg)和瓦拉昔洛韦(valacyclovir, 500mg)等。
2）抗衣原体药物
磺胺醋酰钠（sulfonamide）通过干扰对氨基苯甲酸的利用，抑制包括沙眼衣原体在内的许多细菌，但由于它的耐药性增加，必须选择性用药。四环素、强力霉素、米诺霉素等抑制细菌蛋白合成，对很多菌株有抑制作用，被广泛用来治疗沙眼。此外大环内酯类抗生素中的红霉素（0.5%眼膏）和儿童单剂量口服（20mg/kg）阿奇霉素，都是对抗沙眼衣原体有效的药物。0.1%利福平滴眼液对沙眼也有良好的疗效。
3）抗菌药物
青霉素、头孢类和β-内酰胺类抗生素通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的合成，对梅毒螺旋体具有治疗功效，其中以青霉素G应用最为普遍。
抗革兰氏阴性球菌药物：以往治疗淋球菌感染首选青霉素G，而今，因为淋球菌产生青霉素酶而被迫改用头孢菌素类抗生素头孢曲松钠和头孢噻肟钠；代用药物包括通过结合核糖体蛋白抑制蛋白合成的抗生素红霉素、四环素和氯霉素。
抗革兰氏阴性杆菌药物：氨基糖苷类抗生素如庆大霉素、妥布霉素对抗革兰氏阴性杆菌有很强的杀菌力；哌拉西林钠和头孢菌素类对革兰氏阴性杆菌也有很好的疗效。此外，喹诺酮类药物的左氧氟沙星等能够抑制细菌核酸的合成，对绝大多数革兰氏阴性杆菌有很好的杀伤力。老药多黏菌素B仍不失为一种良药，特别对绿脓杆菌角膜溃疡，疗效卓著。
抗革兰氏阳性球菌有效药物：头孢菌素类能够有效地抑制细菌的细胞壁，基层仍可首选头孢唑啉；如果药敏试验提示为耐药菌株，则可改用万古霉素。其他抑菌药，如红霉素和四环素对敏感的革兰氏阳性球菌仍有一定疗效。
抗革兰氏阳性球菌有效药物：绝大多数青霉素和氨基糖苷类抗生素对革兰氏阳性球菌都有良好的疗效。
抗真菌有效药物：最佳选择用那他霉素局部滴眼；二性霉素B是多烯类广谱抗真菌药物，能改变绝大多数念球菌的细胞壁通透性。通常用0.15-0.25%滴眼液治疗角膜溃疡。重症案例可联合结膜下注射0.5mg。此外克霉唑、酮康唑也有一定疗效。
4）抗棘阿米巴原虫有效药物
某些抗细菌、抗真菌药物，对棘阿米巴有一定疗效：两种氨基糖苷类抗生素1%新霉素和1%巴龙霉素能改变滋养体包膜通透性；几种咪唑都有一定疗效。0.02%洗必泰和0.2%甲硝唑滴眼也有一定疗效。其他抗寄生虫药物如抗盘尾丝虫药物： 口服双氢除虫菌素（ivermectin）。常用市售眼用抗生素见表3-2。
全身治疗应考虑：老年人可能的全身性的副作用：能否穿透血/水屏障和血/视网膜屏障，许多抗生素药物渗透很差，特别是药物性耳聋（万古霉素）。实验数据表明carbapenems对眼内炎高效，具有广谱的抗菌活性，通常适用于β-内酰胺酶的耐药菌。碳青霉烯类抗生素能有效对抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，可供静脉注射用。通常的剂量为500mg每6-8小时1次。氟喹诺酮类药物能良好的穿透血脑屏障，即使口服（环丙沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星）也能通过/血视网膜屏障。涵盖了广泛的抗菌谱。特别是，他们对最有效的参与到术后眼内炎的细菌（革兰氏阳性和革兰氏-包括丙酸杆菌）。即使是口服给药，高水平和玻璃体的MIC均足以杀死所有的细菌。
值得注意的是，它需要1 - 2天才能达到最大的药物水平。莫西沙星和gatiflocacin对眼内炎高效。因为有市场低血糖的风险，在德国被取消应用。在一般情况下，氟喹诺酮类药物的耐受性好，副作用少，但有越来越多的耐药菌的报道。莫西沙星口服2X 400mg 1天，此后400mg／天（半衰期13h！！）–静脉输液每天400mg／250cc。
PS：虽然使用抗生素玻璃体腔注射或全身用药治疗眼内炎已取得普遍的共识，但没有被批准用于此适应症。换句话说，所有使用的都属于常规外用药，它已成为良好的临床实践。。从法律的角度来说，不适当的眼内炎治疗可能导致医疗事故诉讼。
参考文献：
1）Arto Urtti.Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery Advanced Drug Delivery Reviews 2006,58 :1131-1135
2) Gan L，Wang J，JiangM，et al.Recent advances in topical ophthalmic drug delivery with lipid-based nanocarriers. Drug Discovery Today 2013,18(5-6):290-297
3）Barza M. Pharmacokinetics of antibiotics. In Sabath LD (ed): Action of Antibiotics in Patients, p 29. Bern: Has Huber, 1982
4）Maurice DM. Factors influencing the penetration topically applied drugs.International Ophthalmol Clinics 1980，20（3）：21-32.
5）Fuchsjäger-Mayrl，Zehetmayer G, Plass H,et al. Alkalinization increases penetration of lidocaine across the human corneaJournal of Cataract & Refractive Surgery2002,28(4):692-696
6）Baba K ,Tanaka Y, Kubota A et al. A method for enhancing the ocular penetration of eye drops using nanoparticles of hydrolyzable dye. Journal of Controlled Release 2011,153(3):278-287
7）Mitra K. Ocular drug delivery systems: An overview.World J Pharmacol 2013，2 （2）：:47-64
8）Cholkar K, Patel SP, Vadlapudi AD et al. Novel strategies for anterior segment ocular drug delivery. J Ocul Pharmacol Ther. 2013,29(2):106-123
9）Fukuda M, Hanazome I, Sasaki K. The intraocular dynamics of vancomycin hydrochloride ophthalmic ointment (TN-011) in rabbits. J Infect Chemother 2003; 9: 93-96
10）Eguchi H, Shiota H, Oguro S, et al. The inhibitory effect of vancomycin ointment on the manifestation of MRSA keratitis in rabbits. J Infect Chemother 2009; 15: 279-283
11）Gulsen D, Chauhan A. Ophthalmic drug delivery through contact lenses. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45:2342-2347.
12） Kakisu K, Matsunaga T, Kobayakawa S,et al. Development and Efficacy of a Drug Releasing Soft Contact Lens.Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2013，54(4)：2551-2261.。
13）陈祖基主编 眼科临床药理学 第2版 北京 化学工业出版社 2011，25-50
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