新型阴道炎——需氧菌性阴道炎（AV）的诊断和治疗
需氧菌性阴道炎（AV）是临床新确定的一类阴道炎，它不同于念珠菌性、滴虫性和细菌性阴道炎 (BV)。由于临床医生对 AV 缺乏了解而常被误诊为细菌性阴道炎 (BV)，这可能导致治疗失败和严重的并发症，如盆腔炎、不孕症、流产、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎以及早产。
天津医科大学总医院妇产科的 Han C 等对 AV 的流行病学、病原学、临床表现、诊断和治疗进行阐述，并将研究成果发表在《Arch Gynecol Obstet》杂志上。
AV 的特征包括严重低水平的乳酸杆菌、高水平的需氧型细菌以及阴道炎症。临床医生可以通过湿片镜检以及临床特征进行确诊。需氧细菌常包括 B 群链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和肠球菌。含有卡那霉素或者克林霉素的阴道栓剂对非妊娠期女性有效。
此外，局部应用益生菌可以恢复阴道正常菌群，减少 AV 的复发。相对于甲硝哒唑，克林霉素阴道栓剂和益生菌对于孕妇来说可能是更好的选择。
AV 需要及时关注，妊娠期 AV 的早期诊断和治疗可显著改善围产期结局。当然，其发病机制、诊断标准和标准治疗还需要进一步研究。
历史和流行病学
2002 年，Donders 等首先将 AV 定义为一种新型阴道炎。AV 的特点是有大量臭味（非鱼腥味）的黄色阴道分泌物、瘙痒、性交困难、阴道粘膜发红、严重散在出血点或溃疡。临床医生可以根据这些临床特征区分出轻微和严重形式的 AV。
1956 年，Scheffey 等首次报道一个 50 岁的女性患者阴道有大量渗出性阴道分泌物，并将其命名为”流出性阴道炎”。9 年后， Gray 和 Barnes 研究了 6 例育龄女性患者，她们的表现特点包括阴道炎导致的大量脓细胞、卵圆形或圆形基底层上皮细胞、白带以及不佳的治疗结果。
他们首次提出“脱屑性阴道炎”(DIV)。
Gardner 于 1968 年首次正式使用术语 DIV，其特征是非成熟阴道鳞状上皮细胞、大量的白细胞和显著的阴道炎症。
1996 年，DIV 被认为是一种综合征，由需氧细菌毒素引起。2002 年，Donders 等研究了 631 名女性患者的阴道分泌物样本，并对这些样本进行湿片镜检并培养，检测乳酸、琥珀酸、白血病抑制因子和细胞因子水平。随后，他们正式提出 DIV 是重度 AV 形式。AV 在接下来的几年中逐渐得到了越来越多的关注。
在过去 50 年里，几例流行性 AV 被报道。2002 年 Donders 等报道：在 631 例阴道炎患者中，AV 的患病率是 7.9%，其中包括参加常规产前检查的非妊娠期患有阴道炎的女性和无症状孕妇。
2010 年 Fan 和 Xue 发现，在 516 例阴道炎中 AV 患病率为 14.7%。Donders 等报道了在比利时 759 例低危妊娠女性中，AV 的患病率为 8.3%。Gondo 等发现在 245 例低危妊娠女性中，AV 的患病率为 2.9%。而在里加 139 名孕妇中，Zodzika 等发现一例严重的 AV 和 14 例 (10%) 的中度 AV，中度 AV 的发病率与 BV(9.4%)一样。
病因学和发病机制
目前，AV 的病因和发病机制仍不清楚。健康的阴道菌群主要由产生过氧化氢的乳酸杆菌组成。Tempera 等报道 AV 患者表现出抑制这种产生过氧化氢的乳酸杆菌，但需氧细菌的水平 (B 群链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和肠球菌) 增加。
与正常阴道菌群相比，这些需氧菌使阴道黏膜发生炎症的机率增加了 3-5 倍。AV 的发病机制可能与免疫调节失衡、雌激素缺乏、大量肠道细菌定植、扁平苔癣以及维生素 D 缺乏有关。
临床表现
Donders 等观察到 AV 患者大多抱怨白带增加、阴道性交困难、断断续续的外阴和阴道瘙痒和烧灼感。典型的阴道分泌物呈均匀的脓性、黄色或黄绿色，有或没有泡沫，恶臭腐烂气味 (不是鱼腥味)，但 KOH 实验测试呈阴性。脓性分泌物是由于大量白细胞的存在。窥阴器检查发现：阴道粘膜发红和发炎，严重者有散在出血点或溃疡。宫颈表现出侵蚀、充血、散在出血点以及溃疡。
诊断和鉴别诊断
2002 年，Donders 等提出了微观诊断 AV，采用湿片检查阴道分泌物 (见表 1)。2004 年，Tempera 等提出以下湿片镜检的临床特点，包括：(1) 黄色白带异常；(2)阴道的 pH 值升高；（3）腐烂恶臭的气味 (但 KOH 测试呈阴性)；(4) 大量的白细胞存在 (400x 放大)和 LBG 级别为 IIa、IIb 或 III。
细菌培养和分子水平
因为健康女性可能有低水平的阴道需氧细菌，所以需氧细菌培养不用于 AV 诊断。然而，当湿片检查不能确定且临床诊断尚不清楚时，需氧菌的大规模增长可以帮助确诊 AV。此外，细菌培养 / PCR 对阴道滴毛虫和念珠菌的特异性可以帮助诊断疑似病例和混合感染。
鉴别诊断
使用细菌学标准诊断 AV 可使我们更详细、更全面对细菌种类进行归类，从而避免未定义的和不清楚的类别。菌群分为正常和异常形式。正常菌群占主导地位，可以由过度生长的需氧细菌 (AV) 或厌氧细菌 (BV)组成，也可以是两者的混合形式。因此，混合感染（如念珠菌病、滴虫病、BV 或宫颈炎等）必须在诊断 AV 时被考虑进去。AV 必须与滴虫性阴道炎(TV)，黏脓性的宫颈炎和子宫内膜炎区分开。
此外，AV 需要区别于 BV(表 2)。AV 与 BV 可能有相似的症状，如阴道分泌物增加，乳酸杆菌的缺乏以及阴道 PH 值的升高。而 BV 中存在多种厌氧细菌，如阴道嗜血杆菌、奇异变形杆菌等。
在 AV 中占主导地位的是数量有限的肠道细菌，尤其是大肠杆菌和 B 型链球菌。Fan 等认为 AV 很容易与其他致病因素混淆。在他们的研究中，76 名患者中有 44 例为 AV 与 BV、念珠菌阴道炎或者滴虫性阴道炎（TV）混合感染。因此，当患者疑似 AV 时更需要注意混合感染的问题。
治疗
目前 AV 还没有有效的方式。治疗效果与预后的差别与病原菌有很大关系。
抗生素治疗
针对需氧细菌的药物（如大肠杆菌、需氧型肠球菌、金黄色葡萄球菌、棒状杆菌和溶血性链球菌）都可以用于治疗 AV。有研究支持 AV 患者进行系统性局部卡那霉素和克林霉素的治疗。
1994 年的一项回顾性分析显示，Sobel 采用 2% 克林霉素栓剂治疗 51 例 DIV 患者。45 名患者接受至少 1 疗程 (14 天) 的治疗，其中 19 名患者已绝经，16 名患者在之前接受了激素替代疗法。第一次治疗后大多数患者的临床症状和体征有所改善，但其中 17 名患者接受了另一个疗程的治疗，因为她们的湿片镜检持续显示不正常的阴道菌群以及 PH 升高。
此外，仍有三分之一的患者在随诊中发现仍有异常阴道菌群。6 名已绝经的患者被认为有雌激素缺乏，在雌激素补足后治愈。在这个报告中，革兰氏阳性球菌是常见的对克林霉素敏感的菌种。
2004 年 Tempera 等证实克林霉素对 DIV 是有效的，大肠杆菌和肠球菌最常见的病原体。研究人员将 30 名被诊断出 AV 的女性患者随机分为两组（卡那霉素组和氯甲烯土霉素组）接受治疗。因为这些药物对革兰氏阴性肠道细菌敏感且可替代阴道乳酸杆菌的作用。药物剂量为每天一粒，共 6 天。
研究人员分别在治疗后 7-8 天和 13-16 天对两种药物的有效性和耐受性进行评估。氯甲烯土霉素组的缓解率为 80%，而在卡那霉素组缓解率为 100%。此外，卡那霉素治疗重度 AV 更有效。在随诊中，只有卡那霉素组实现了阴道内稳态完全恢复：阴道 pH 值恢复正常和含有丰富的乳酸杆菌。
2006 年，Tempare 等报道了 81 例 AV 患者的治疗情况。女性患者治疗 AV 连续 6 天使用含有 100 mg 卡那霉素 (n=45) 或 36 mg 氯甲烯土霉素 (n=36) 的阴道栓剂。研究人员分别在治疗后 1-2 天和 30 天对其疗效进行评估。在第一次随诊中发现白细胞数量减少。此外，卡那霉素组阴道粘膜烧灼感和瘙痒的缓解比氯甲烯土霉素组更为显著。
2011 年，Sobel 等对 98 名 DIV 患者进行开放性研究。在这些患者中，53 名 (54.1%) 患者采用局部 2% 克林霉素，45 名 (45.9%) 患者采用阴道内局部 10% 氢化可的松 3-5g/d(n = 39)或醋酸可的松栓剂 25 mg 每天两次 (n=6)。在这项研究中，84 名患者(85.7%) 的症状平均在 3 周内得到缓解。其中 53 名 (63.1%) 患者 8 周后的湿片检查正常，随后停止治疗。
然而，17 名 (32%) 患者在 6 周内复发，23 名患者在 26 周内 (43.4%) 接受复发后的治疗。1 年后，25 名患者 (26%) 治愈。57 名患者 (58%) 症状得到控制，但她们依然继续接收治疗。此外，研究人员在一年随诊的过程中发现，15 名 (16%) 患者的症状只有部分得到控制。
DIV 是一种慢性病，长期维持治疗通常是必不可少的。但是，我们没有进一步比较克林霉素和类固醇的治疗效果。2010 年,Tempera 等建议：AV 的治疗方法选择应该考虑抗生素的抗菌谱，选择对阴道正常菌群无干扰或者少干扰的药物。最安全、最有效的治疗策略是：维持正确的阴道局部药物浓度，同时最大限度地限制系统性吸收。
益生菌治疗
除了抗生素治疗，阴道感染性疾病的治疗应该针对阴道微环境的复苏及其免疫力。益生菌能促进维持阴道内稳态的平衡和免疫调节。乳酸杆菌对阴道内环境的维持很重要，因为这些细菌能通过生产乳酸、过氧化氢以及竞争性粘附阴道上皮细胞对抗病原体定植。
对于慢性阴道炎（如 AV），医生有必要通过药物来维持防御性菌群的生产，如甲硝哒唑、克林霉素或定期应用外源性乳酸杆菌 (如每月使用)，长时间频繁使用抗生素可产生副作用。
然而，外源性乳酸杆菌对于防止复发来说可能是一个更安全的选择。Ozkinay 等在一项随机双盲假药对照的临床试验中研究了 360 个阴道感染的病例，包括 BV、念珠菌病、滴虫病和沙眼衣原体感染。在研究前，所有患者接受了 2-3 天的标准化抗感染治疗，并被随机分为两组：240 例采用 Gynoflor(包含 107 左旋活性嗜酸乳杆菌和 0.03mg 雌三醇)，另 120 例仅给安慰剂。患者接受连续 6 晚的栓剂治疗，绝经后患者治疗延长至 12 天。
治疗的效果分别在治疗结束后 3-7 天 4-6 周被评估。整体评估内容包括阴道 pH 值、总体评分和乳酸杆菌、病原微生物和白细胞的数量。结果表明，与假药组相比，使用 Gynoflor 治疗组的阴道微环境有明显改善。因此，抗感染后恢复阴道内环境对于减少复发非常重要。
2010 年，Donders 等在阴道内菌群异常的女性中使用相同产品，发现与短期内使用甲硝哒唑治疗 BV 的结果相似。此外，使用 Gynoflor 可以抵御病原体复苏以此给乳酸杆菌提供更长的保护。由于长期使用抗生素所导致的副作用，局部使用活性乳酸杆菌治疗女性 AV 或 BV 可能是一个更安全的选择。当然，长期反复应用活性乳酸杆菌的疗效还需要被进一步研究。
AV 和妊娠
Donders 对 AV 和妊娠之间的关系进行研究，发现 AV 会导致早产、早产、胎膜早破、胎儿感染和神经损伤。此外，大量研究证实，AV 中的需氧细菌来自于肠道菌群，主要是 B 型链球菌 (GBS)，其次是肠杆菌科。GBS 是孕妇生殖道感染的主要病原体，它会增加早产的频率和围产期的细菌感染。当 GBS 定植于阴道内时，这些细菌与新生儿高死亡率和发病率有关。
Javanmanesh 等人发现，GBS 培养阳性率为 22.8%（234/1028 名妊娠 35-37 周的女性）。英国牛津郡 Jones 等报道，21.3% 的孕妇在妊娠晚期感染 GBS。GBS 在绒毛膜组织的吸收和渗透会导致新生儿严重的并发症，如肺炎、败血症、脑膜炎等。
2009 年，Donders 等调查了 1026 名妊娠 9-16 周女性 (其中有 759 名可做整体评估) 的第一次产前检查，对阴道分泌物样本进行湿片镜检和培养。妊娠早期无任何阴道菌群异常的女性难产风险比有阴道菌群异常的女性降低了 75%。AV 为球菌感染的女性 (8.3%) 早产和流产的风险增加。BV 患者 (8.4%)早产、早期早产和流产的风险增加。
此外，Carey 等研究了阴道菌群变化与早产风险增加之间的关系，对妊娠 23-26 周女性的阴道分泌物进行湿片镜检和培养发现：大肠杆菌和克雷伯氏杆菌的增加是早产的独立危险因素。
由于 AV 导致的不良妊娠结局，Donders 建议临床监测应集中女性妊娠期间异常阴道菌群的检测。与需氧细菌过度生长容易导致早产和绒毛膜羊膜炎相比， 厌氧菌的过渡生长将会更糟糕。
目前，最优治疗孕期 AV 的方式尚未确定。克林霉素阴道栓剂 (抗菌谱包括革兰阳性球菌和大肠杆菌) 的应用可以减少胎膜早破和早产的风险。益生菌的应用可以改善阴道微环境和降低由于阴道感染引起的早产风险。然而，大型的围产期研究结果尚未公布。
结论
总之，AV 既不是念珠菌病、滴虫病，也不是细菌性阴道炎，它是基于微观标准，特别是免疫学和临床特征的临床上新定义的疾病。AV 的病因学和发病机制已开始被研究，进一步的研究是需要找到有效治疗和预防方法。目前，我们需统一 AV 的诊断标准，寻找标准且有效的治疗方法。
如果选择抗生素，医生应该考虑阴道需氧细菌的种类，力求对阴道乳酸杆菌生长干扰最小化。卡那霉素和克林霉素阴道栓剂对非妊娠女性 AV 的疗效尚可。口服和局部使用益生菌可恢复阴道正常菌群，减少复发。
然而，还有必要进行进一步的研究。鉴别诊断上对所有类型的异常阴道菌群有新的筛查方式，应对妊娠期女性进行治疗并预防各种并发症（如胎膜早破、早产、新生儿感染、绒毛膜羊膜炎和能导致脑瘫的颅内出血等）。妊娠期间需氧细菌感染的及时关注、早期诊断和治疗有助于显著改善围产期结局。
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