儿童常用流感药物的特点及选择
流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。近10余年上市的神经氨酸酶抑制剂(NAI)用于流感防治取得一定效果，其中奥司他韦在成人及儿童中已广泛应用，帕拉米韦作为第1个静脉应用的NAI已在我国上市，并应用于儿童。现主要介绍常用NAI及其他抗流感药物的作用机制、特点和应用现状。
流感病毒属于正黏病毒科，是一种单股负链RNA病毒。病毒结构自外而内可分为包膜、基质蛋白及核心3个部分。基质蛋白构成了病毒的外壳骨架，骨架中有基质蛋白(M1)和膜蛋白(M2)。M2蛋白具有离子(主要是钠离子)通道和调节膜内pH值的作用，但数量很少。根据病毒核蛋白和基质蛋白抗原决定簇的不同，将流感病毒分为甲型(A)、乙型(B)、丙型(C)。甲型流感流行性最广，致病性强，丙型较少见。甲型流感病毒的包膜上嵌有血凝素(hemagglutinin，HA)和神经氨酸酶(neuraminidase，NA)2种糖蛋白，根据2种糖蛋白的不同进一步分为H1N1、H3N2、H5N1、H7N9等亚型，这2种蛋白在流感病毒入侵宿主细胞及传播过程中起重要作用。
目前临床使用的抗流感病毒药物主要包括NAI和M2离子通道阻滞剂。
1.NAI
流感病毒感染上皮细胞后，在细胞内复制产生新的病毒，然后在NA的水解下脱离宿主细胞，继续感染其他健康人体细胞。NAI通过抑制病毒包膜上的NA，阻断病毒颗粒从感染的宿主细胞表面脱落，从而阻止病毒在宿主细胞间扩散。目前国内上市的NAI有3种：奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)和帕拉米韦(Peramivir)。拉尼米韦(Laninamivir)于2010年在日本上市，在我国尚未获批用于流感的治疗。NAI用于治疗甲型和乙型流感，对甲型H5N1和甲型H7N9禽流感病毒也有抑制作用，是目前抗流感病毒的主要药物。
①奥司他韦
1999年，奥司他韦在美国首次用于治疗成人和青少年流感，此后在2000年开始用于1岁以上儿童的流感治疗，2005年起开始用于预防治疗。目前美国食品与药品管理局(FDA)已批准奥司他韦用于1岁及1岁以上儿童的治疗和预防，年龄>14 d的新生儿仅用于治疗。奥司他韦仅有口服剂型，目前有颗粒剂(规格有15 mg和25 mg)和胶囊(75 mg)2种剂型，在只有胶囊剂型时儿童服用可将胶囊掰开，药粒按所需剂量倒入口感好的液体中(如巧克力糖浆、玉米糖浆等)服用。奥司他韦口服给药后在胃肠道迅速吸收，经肝脏和/或肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物奥司他韦羧酸，3～4 h达峰浓度，成人清除半衰期约为7.7 h。奥司他韦具有较高的口服生物利用度，至少75%经首过代谢转变为奥司他韦羧酸，<5%在尿液中以奥司他韦羧酸的形式被重吸收。
奥司他韦是目前应用最广泛的成人和儿童抗流感病毒药物。最佳给药时间是出现流感症状的48 h内使用，推荐疗程为5 d，症状严重者，最长疗程可达10 d。在一项儿童大型随机试验中，使用奥司他韦治疗流感与服用安慰剂相比，病程大约缩短1 d，显著降低中耳炎的发生率和抗生素的使用。2014年一项系统评价发现，服用奥司他韦较安慰剂组可将既往健康儿童的流感症状平均持续时间缩短约29 h，成人缩短约17 h。发病后尽早应用奥司他韦可能效果更好。有研究显示，在流感症状出现24 h内给1～3岁儿童服用奥司他韦，可将症状持续平均时间缩短3.5 d；在症状出现5 d内开始使用可将症状持续平均时间缩短1 d。但奥司他韦不能缩短患流感的支气管哮喘(简称哮喘)患儿的症状持续时间。
奥司他韦在儿童中应用安全性较好。文献报道儿童的不良反应主要为恶心、呕吐等胃肠道反应和皮疹，对于12个月以下的婴儿不增加神经系统不良事件和病死率。
包括奥司他韦在内的NAI有少见的精神神经系统不良事件，包括谵妄、幻觉、意识不清、行为异常、抽搐和脑炎等，通常是突然发生，并且很快好转。NAI还罕见引起严重的皮肤不良事件(包括中毒性表皮松解综合征、Stevens Johnson综合征、多型红斑等)和死亡。这些不良事件不除外由流感病毒本身引发。
奥司他韦可用于婴幼儿，<1岁患儿推荐口服治疗剂量为3 mg/kg，2次/d。早产儿由于肾功能不成熟，药物清除较慢，对足月儿推荐的剂量在早产儿中可能导致药物浓度过高。根据美国国家过敏和传染病研究所抗病毒研究协作组有限的研究数据，矫正胎龄<38周、38～40周和>40周的婴儿奥司他韦的治疗口服剂量分别为1.0 mg/kg，2次/d、1.5 mg/kg，2次/d和3.0 mg/kg，2次/d。
②扎那米韦
扎那米韦是最先研制出的NAI，1999年由美国FDA批准上市。扎那米韦对流感病毒的抑制是以慢结合的方式进行，具有高度特异性，可用于5岁以上儿童的预防和7岁以上儿童的治疗。其口服生物利用度低(1%～5%)，故仅用于吸入给药。扎那米韦鼻内或经口吸入给药后平均10%～20%被吸收，1～2 h达最大血浆浓度，其生物利用度平均为2%，约90%以原型经尿液排泄，清除半衰期约为3 h。
扎那米韦短期内能有效改善流感症状，在症状初起2 d内用药疗效较好。有荟萃分析显示，与对照剂比较，扎那米韦不能缩短流感儿童的平均症状持续时间，但在成人可缩短约1.5 d。剂型为干粉吸入，不良反应较少，主要为鼻部症状，偶可引起支气管痉挛和过敏反应。某些小年龄儿以及呼吸道疾病的患者难以将药物输送至感染部位，且偶尔会引起干粉吸入相关咳嗽。其静脉制剂处于临床研究中，今后有望用于重症流感患儿的治疗。扎那米韦不适用于5岁以下的小儿，对有哮喘等肺部基础疾病的患儿不推荐使用。
③帕拉米韦
帕拉米韦是在分析唾液酸、扎那米韦、奥司他韦与NA的互相作用机制及构效关系的基础上设计并合成的环戊烷衍生物。其4个极性不同的基团分别作用于流感病毒NA结构中不同的活性位点区域，强烈抑制NA的活性，阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放，结合度好，是一种新型高效的NAI，对甲型流感和乙型流感均有效。中国于2011年完成所有临床研究，在2013年4月批准帕拉米韦注射液上市，是第1个批准上市的静脉应用的NAI，在国内可用于各年龄段人群。2009年甲型H1N1流行期间美国曾临时批准该药用于儿童和成人治疗，患者对该药耐受较好。2014年12月美国正式批准帕拉米韦适用于18岁及以上，且流感症状发生<2 d的患者，在美国尚不能用于儿童。
儿童建议剂量为10 mg/kg，单次最大剂量为600 mg，推荐单次给药，症状严重者，可根据病情，1次/d，1～5 d连续给药。该药的特点是起效快、作用时间长，有研究显示，帕拉米韦单剂治疗的疗效与磷酸奥司他韦5 d治疗疗效相当。由于是静脉给药，帕拉米韦适合用于重症流感患者及无法口服的幼儿治疗。多项临床研究显示，帕拉米韦与磷酸奥司他韦抗流感病毒疗效相近。一项日本的临床研究显示，117例儿童(125 d～15岁)接受帕拉米韦治疗甲型H1N1感染中发生的不良事件和药品不良反应均解决或很快好转。
2.M2离子通道阻滞剂
M2离子通道阻滞剂包括金刚烷胺和金刚乙胺，可通过阻断流感病毒M2蛋白的离子通道抑制病毒复制。因乙型流感病毒缺乏M2膜蛋白，故这类药物仅用于治疗甲型流感，对乙型流感无效。该类药物的临床不良反应较多，可引起中枢神经系统不良反应，如头晕、焦虑、抑郁、头痛等，甚至发生幻觉和惊厥；胃肠道反应包括恶心、呕吐。此外，流感病毒M2离子通道蛋白第31位氨基酸突变引起该药高耐药性。中枢神经系统不良反应和耐药问题限制了该类药物在儿科临床的应用。
3.中药
2009年H1N1和2013年H7N9流行时期，我国推荐并批准了一些中草药的应用。其中金银花、连翘、金莲花等都是用于预防和治疗流感方剂中的常见药物。中医药从整体入手，其辨证论治观点在流感防治中的作用是肯定的。中西医结合治疗流感仍需不断探索，并逐步国际化。
尽管疫苗接种是预防流感病毒感染最好的方法，但在流感暴发时，不能采用疫苗预防的人群和一些重点儿童人群可采用药物预防。推荐人群：
(1)不能接种流感疫苗的高危儿童，或存在免疫异常、对疫苗无反应的儿童；
(2)疫苗接种2周内的高危儿童；
(3)与未免疫的高危儿童或年龄<24个月的婴幼儿密切接触的家庭成员或看护人；
(4)为控制流感暴发在未进行免疫接种的儿童人群中使用或在儿童聚集处(如幼儿园)使用；
(5)家庭成员暴露后的预防，与有流感并发症高风险且密切接触流感患者后的预防；
(6)社区或家庭暴发流感，流感的流行株和疫苗不符。
奥司他韦和扎那米韦均可用于预防治疗，对符合预防性用药指征者，建议早期(尽量于暴露48 h内)使用，连用至末次暴露后7～10 d；未能于暴露48 h内用药者，仍建议预防给药。药物预防的具体用法见表1。
表1.儿童常用抗病毒药物的剂量及使用方法
对于大多数既往健康的儿童，流感是一种温和且自限性的感染，通常不必抗病毒药物治疗。过多药物治疗可能有助于病毒产生耐药性，并且可增加药物本身对机体所致的不良反应。以下情况适于抗流感药物治疗。
1.推荐使用抗流感药物
(1)凡实验室病原学确认或高度怀疑流感，且有发生并发症高危因素的患儿，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态及流感病情严重程度，均应当在发病48 h内给予治疗；
(2)实验室确认或高度怀疑流感的住院患儿，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态，如果发病48 h后标本流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病毒药物治疗。
2.考虑使用抗流感药物
(1)临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病>48 h病情无改善和48 h后标本检测阳性的流感门诊患儿；
(2)临床高度怀疑或实验室确认流感、无并发症危险因素、发病<48 h就诊，但希望缩短病程，并进而降低可能出现并发症的危险性，或者与流感高危患者有密切接触史的门诊患儿，可以考虑使用抗病毒药物治疗。其中症状显著且持续>48 h的患儿也可以从抗病毒治疗中获益。
抗病毒药物选择主要根据药物的特点和耐药性。
流感病毒的耐药性不断变化，药物的敏感性要参考病毒监测结果。奥司他韦已出现了耐药。NAI对近年大多数季节性流感有效，对禽流感也有一定效果。WHO对2014年至2015年收集到的13 312株流感病毒进行NAI耐药检测，所有病毒对磷酸奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦和拉尼米韦的总耐药率仅约为0.5%，较2013年至2014年的1.9%有所下降，接近2012年至2013年的0.6%。耐药株对奥司他韦耐药时对其他NAI仍可能敏感。
NAI治疗应尽可能在流感症状出现的48 h内开始应用。奥司他韦广泛用于成人和儿童治疗。扎那米韦用于7岁以上儿童及成人，但不适用于存在哮喘等肺部基础疾病的患者。帕拉米韦在儿童应用的临床研究相对较少，耐药性研究有限，在中国可用于各年龄段儿童，可用于重症患者和不能口服或不能接受雾化的患儿。M2离子通道阻滞剂仅对甲型流感有效，但耐药监测显示其对甲型H1N1(2009)、甲型H3N2几乎全部耐药，对近年季节性流感耐药率很高，故目前不用于流感的经验性抗病毒治疗。中药可用于轻症治疗或重症患者的辅助治疗。
抗原漂移导致预测季节性流感菌株十分困难，因此疫苗接种并不能对所有人群起到免疫保护作用。如何正确选择和使用抗流感药物对临床非常重要。常用药物需结合中国人群特点及病毒流行趋势选择。在中国批准用于儿童治疗的帕拉米韦，对于重症患儿及婴幼儿的疗效、安全性及耐药性仍有待于更深入的研究。
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