「华法林」应用宝典：这 10 大要点需记请
华法林是目前国内外最常用的口服抗凝药，人工瓣膜置换术后、房颤、肺栓塞、深静脉血栓等疾病患者多需要长期口服华法林抗凝治疗，以预防血栓形成。
由于华法林个体差异较大，影响因素多，很容易出现抗凝不足及抗凝过度的情况。想在临床中用好华法林，你需要知道下面这些事儿。
华法林是目前国内外最常用的口服抗凝药，通过干扰肝脏合成依赖于维生素 K 的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，从而达到抑制血液凝固，预防血栓形成的目的。华法林是一种间接抗凝药，体外无抗凝作用，仅在体内起效。凝血因子 VII、IX、X、II 半衰期分别约 6、24、40、60 小时, 因此服用药物后需 2～3 天开始发挥抗凝作用, 停药后 3～5 天这些凝血因子浓度恢复正常, 药物的抗凝作用才消失。
对于血栓高危疾病如人工瓣膜置换术后、房颤、肺栓塞、深静脉血栓等疾病，需要行长期抗凝治疗，预防血栓形成。机械瓣膜置换术后需要终生服用华法林抗凝，生物瓣膜和或单独的成形环置入术后需要进行 6 个月的抗凝治疗。
深静脉血栓和肺栓塞的患者口服华法林可以抑制新的血栓形成，急性期过后仍需维持应用一段时间，以减少血栓的复发。房颤患者 CHA2DS2-VASc评分≧2 分，需要长期口服华法林，降低房颤患者脑卒中发生率。
每天服用一次，饭前饭后均可，最好下午或晚上固定同一时间服用，不可漏服；
忘记服药之后 4 小时内请当时补上，超过 4 小时请勿补服，第 2 天继续正常用药，不能因为忘记服药而在第 2 天加倍用药。
如果连续两天漏服，需按照重新开始服药处理。应该按医生或药师建议的剂量来服用，不能随便停药或进行剂量调整；
除了适当加大前几天的剂量外，最重要的是立刻复查 INR（国际标准化比值），并在其后的几天内每天复查，直至 INR 达到适当范围。
为了方便监测，每次检测 INR、调整华法林剂量、增减药物时，请在华法林抗凝记录表中进行记录。
华法林的个体差异较大，初始口服剂量需要考虑患者的肝功能、心功能、营养状况、用药情况、出血风险及患者的临床状况来决定。肝功能不全、营养不良、充血性心衰、高龄、高出血风险等一般状况差的患者宜从小剂量开始。
对于深静脉血栓或肺动脉栓塞的病人，尽管早期 INR 达标，也至少要和低分子肝素重叠使用 5 天。需要注意的是，口服华法林后早期（24～48 h）查 INR 可能升高，这是由于 VII 耗竭导致的，而 II 和 X 因子消耗掉需要更长的时间，所以此时的抗凝并不充分。
服用华法林必须要注意监测 INR 值，以保证华法林使用的有效性和安全性。抗凝达标，可以防止血栓形成，抗凝不达标或过量，会引起血栓形成或出血，甚至卒中，瓣膜失功等严重并发症发生。
对于 INR 值控制建议范围：主动脉瓣置换 1.5～1.8，MVR 1.8～2.3，TVR 2.5～3。
因主动脉瓣处血流最快，不容易形成血栓，INR 值要求最低。二尖瓣处血流速度次之，INR 值居中。三尖瓣处血流最慢，INR 值要求最高。肺动脉栓塞，INR 控制在 2～3。
这个目标值并不是一成不变的，需要根据病人的具体情况，有无抗凝并发症进行相应调整。
INR 连续测得结果在目标范围之外再开始调剂量，一次升高或降低不必急于改变剂量，而应寻找 INR 波动原因；调整剂量时，一般情况下每次增减剂量 1/4 片，调整剂量后注意加强监测；INR 异常升高和出血密切相关，INR＞3 时应停用华法林，并进行相应处理。
开始服用华法林期间，需每日检测凝血酶原时间 INR，并根据检测结果调整用药剂量，待 INR 维持在达标后，可逐步减少检测次数，并将检测间隔逐渐延长至 3 天、1 周、2 周，甚至 4 周。
如使用华法林期间出现药物累积过量或不足，应随时对用药量进行微调。一般来说，从开始使用至达到良好而稳定的凝血状态约需 2 周。由于老年患者药物清除速度减慢，常合并其他疾病或合并用药较多，故应加强监测。具体监测频率应遵医嘱。
目前我国患者的 INR 检测主要在医院检验科完成，需使用静脉血标本，在一定程度上影响了患者的依从性。INR 即时检测技术（point-of-care test, POCT），只需一滴指血，可即时报告检测结果，大大简化了抗凝治疗的检测流程，为 INR 的门诊、急诊快速检测以及患者家庭监测提供了便利。
临床研究显示，与每月进行一次中心实验室的检测相比，服用华法林的患者应用 POCT 进行家庭自我监测同样安全、有效。
日常生活中的一些药物和食物可能会影响华法林的抗凝效果。其相互作用主要为以下两个机制：
二是与血浆蛋白结合，华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率高达 98%～99%，因此，与血浆蛋白结合率升高的药物和食物，可以竞争性的抑制华法林与血浆蛋白的结合，增强其抗凝作用。
食物部分
富含维生素 K 的食物菠菜、花菜、甘蓝、胡萝卜、蛋黄、猪肝、绿茶等, 均可使华法林抗凝作用下降，不要突然增大或减少一天内的摄入量。
豆奶、海藻等通过改变华法林代谢, 并影响其吸收, 减弱华法林抗凝作用。人参和西洋参等含有人参皂苷, 也可诱导肝脏相关药物代谢酶, 增加华法林代谢，从而减弱华法林的抗凝作用。
有些食物可增强华法林的抗凝效果。如大蒜与华法林合用可使华法林抗凝作用增强。葡萄柚中含有香豆素类化合物，同时可抑制肝脏药物代谢酶的活性，减少华法林的代谢，增强华法林抗凝作用。
芒果中含有维生素 A、C、B1、B6 等, 与华法林合用也可增强其抗凝作用。鱼油可抑制血小板聚集, 降低凝血相关血栓素和维生素 K 依赖性凝血因子的水平, 从而增强华法林的抗凝作用。
虽说某些食物可能影响华法林的抗凝效果，但在日常饮食中不必禁止吃某些食物，应尽量保持维生素 K 摄入量稳定，否则会影响 INR，进而需调整华法林的用量。
因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，有必要让患者保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量，不要刻意的偏食或禁食某种食物。
药物部分
临床上很多药物都会影响华法林的抗凝效果，华法林与药物的相互作用见下表。
表 1. 华法林与药物的相互作用
（点击图片可查看大图）
某些疾病和身体情况的变化对华法林的抗凝效果有一定影响。如长期腹泻或呕吐、甲状腺功能亢进、长期发热、肝功能受损、充血性心衰可增强华法林药效，甲状腺功能减退可减弱华法林药效。
吸烟与饮酒会加快华法林的代谢，患者应尽量戒烟并避免酗酒。
华法林常见的并发症是出血。华法林目标为 INR 2~3 时严重出血的发生率为每年 1.40% ~ 3.40%，颅内出血的发生率为 0.4%~0.8%。
轻微出血症状有牙龈出血、鼻出血、月经出血量多、皮肤出现瘀斑等，可根据检查结果调整华法林剂量；严重出血症状有血尿、血便、咯血、呕血、颅内出血等，应立即停用华法林，并予以处理。
应用华法林后，若月经量明显增多，可将华法林剂量减少 1/4 片或更多，经期结束后再恢复至原来的剂量。
口服抗凝治疗不影响正常生活习惯，可以进行适当的运动，如散步、游泳等。应注意安全，避免参加易受伤的活动或运动。
服用华法林期间需要拔牙、做胃镜检查、接受外科手术等，应该跟经治医生说明您正在服用华法林，按照医生的医嘱决定是否停药或者是否需要应用其他药物替代。不同厂家因制剂工艺不同，华法林溶出度也会有差异，所以尽量服用同一厂家的药品，并在购买时予以注意；如果更改药物厂家，也要多监测 INR 值。
临床经常会遇到长期服用华法林的患者需要进行有创检查或者外科手术。此时，患者继续或中断抗凝治疗都有危险，若非急诊手术，多数患者一般术前 5 天停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采取以下几种方法（表 2）
表 2. 不同血栓栓塞风险的应对措施
（点击图片可查看大图）
若 INR>1.5 但患者需要及早手术，可予静脉或肌注维生素 K，血浆或人凝血酶原复合物补充凝血因子，使 INR 尽快恢复正常。
虽然华法林有很多局限性，剂量调整和监测都比较繁琐，但通过专业门诊对病人随访和教育并进行系统化管理能够明显增强患者的依从性和用药的安全性。
因此，建议在有条件的医院建立专业门诊，加强对长期服用抗凝治疗患者的抗凝管理。按要求监测 INR 是保障患者安全有效抗凝治疗的重要措施。应该对患者进行系统的管理，将患者教育、系统 INR 监测、随访和与患者良好的沟通融合起来。
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华法林的临床应用 看这一篇就懂了
长期以来，华法林一直是临床抗凝治疗的基础性药物。在新型口服抗凝药捷报频传的今天，虽然它具有种种的缺陷（如治疗窗窄、容易受到其他药物、食物干扰以及需要频繁抽血监测），但由于其充足的循证医学证据、使用经验以及低廉的价格，在短时间内华法林的地位还不能完全被取代。
从毒药到救命药
上世纪 20 年代，北美的牧场主发现他们的牛羊在受到轻微的外伤后出血不止，甚至因此死去。此时正值经济大萧条，畜牧业作为当地的重要经济支柱因此受到重创，更是令当地人民的生活雪上加霜。
奇怪的是，这些牲畜并没有感染的迹象，那么是什么导致牛羊大批死去呢？
为了搞清原委，经过一段时间的研究，人们最终发现由于当地天气潮湿，牧草发霉，而牧民不舍得扔掉发霉的牧草，牲畜由于食入发霉的牧草中的一种双香豆素类的物质而导致出血。此后人们对这种物质进行了改造，终于在 1948 年筛选出了毒性最强的一种衍生物作为老鼠药使用。
由于天然的双香豆素的分离以及这种衍生物的研制是 Wisconsin Alumni Research Foundation（WARF）这个基金会资助的，所以这个强效的老鼠药被称为 Warfarin（华法林）。
时至今日，华法林依然是某些老鼠药的成分，甚至新闻时有报道由于误食被老鼠药毒死的老鼠肉而导致人类出血的事情。作为老鼠药时，它还有另一个名字——杀鼠灵。
后来有个想不开的人想通过吃华法林的方式自杀，但是被送到医院注射维生素 K 之后居然完全康复了。于是人们开始意识到华法林在一定范围内是安全的，可以作为对抗血栓的药物。
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1954 年，美国 FDA 正式批准华法林作为药物应用于人类，但是曾经的老鼠药用在人类身上多少会引起一些顾虑。1955 年，美国总统、二战英雄艾森豪威尔突发心梗，医生给总统使用了华法林，无意中也给华法林做了最有效的广告。从此华法林逐渐被人们所接受，并挽救了无数人的性命。
华法林的作用机制
华法林作用原理是通过抑制维生素 K 依赖的凝血因子（II，VII，IX，X）的活化发挥抗凝作用，故华法林可以被维生素 K 拮抗。
上图标出了维生素 K 相关的凝血因子，可以看到，维生素 K 参与了内源途径、外源途径和共同途径。由于华法林仅仅抑制凝血因子活化，对已活化的凝血因子无拮抗作用，所以只有当华法林使用一段时间，相关的凝血因子消耗殆尽之后，华法林的作用才能体现出来。
此外华法林还可以通过维生素 K 途径抑制蛋白 C 和蛋白 S 的激活，蛋白 C 和蛋白 S 具有抗凝作用，故华法林也有促凝作用。
华法林的临床应用
1. 预防和治疗深静脉血栓/肺栓塞
2. 心脏瓣膜病
3. 心房纤颤
4. 心腔内血栓
华法林的用法和监测
1. 关于 INR
众所周知，使用华法林要监测。为什么呢？因为华法林抗凝效果个体差异大（同样一个剂量，有人基本没效，有人全身到处出血），而且治疗窗窄（量多一点可能就出血，量少一点可能就长血栓），所以需要一个稳定指标来反映体内的抗凝效果并指导治疗调整。
为什么采用 INR ？这要从 PT（凝血酶原时间）说起。
检测 PT 是在被检测血浆中加入Ca离子和组织因子，反应外源性凝血途径活性的实验。而为了使不同实验室和不同试剂测定的 PT 具有可比性，便引入了国际标准化比值——
INR =（受测血浆 PT / 正常人 PT）^ISI
其中 ISI 是测定试剂的国际敏感指数。简单的说，INR 就是标准化的 PT。
2. INR 多少合适？
对于绝大多数情况，最佳抗凝强度INR 2.0-3.0。个别特殊情况下目标值不同（如二尖瓣置换术后、出血高危人群、合并多种抗栓药物等）。
3. 为什么有时需要肝素/低分子肝素重叠治疗？
由于 II 因子在凝血中起到重要作用，其半衰期比较长，而起到抗凝作用的蛋白 C 和蛋白 S 半衰期比较短，所以在华法林使用的早期，II 因子活性无明显改变，而蛋白 C 和蛋白 S 活性减弱，反而表现为高凝状态，用药 2-7 天后才出现抗凝作用。所以需要紧急抗凝的时候（如血栓事件急性期治疗），在华法林使用之前或同时使用肝素或低分子肝素重叠，至 INR 达标 2 天后停用。
4. 华法林怎么吃？
中国人群一般起始剂量为每日 2.5~3 mg（国内华法林剂量主要为 2.5 mg 和 3 mg），老年人、肝功能损害、充血性心衰、出血高风险的患者酌情减量。
一般华法林口服 2~3 天后开始每日或隔日监测 INR，直到 INR 达标并维持至少 2 天，此后根据 INR 的结果的稳定性数天至 1 周监测 1 次，INR 持续稳定后可 4 周监测一次。对于老年人、肝肾功能不全、合并多种用药、出血高危人群者则应加强监测。
5. 服药期间注意事项
华法林的药效受到多种药物和食物的影响，有一些食物、药物减弱华法林的作用。比如绿色蔬菜、蛋黄、猪肝富含维生素 K，所以经常食用这些食物会摄入大量维生素 K，反而会减弱华法林的作用。某些人喜欢吃复合维生素保健，显然也会影响华法林的效果。某些肝酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠可以加速华法林经肝代谢速率，从而加速华法林的消除，抑制其效果。
雌激素具有促凝的效果，从而抵消华法林的作用。还有一些药物会增强华法林的作用。比如很多广谱抗生素会杀死肠道内的细菌，而肠道微生物参与了维生素 K 的吸收，故会影响维生素 K 的吸收，结果增强华法林的抗凝作用。
抗血小板药物和华法林由于有协同作用，共同使用会增加出血风险。此外 NSAIDs、奎尼丁、水合氯醛等药物容易和白蛋白结合，置换出华法林，使华法林浓度增高，从而增加华法林的药效。
需要强调的是，华法林的使用，无论是治疗目标、剂量，还是监测频率，都应根据患者的临床情况进行综合判断，制定个体化的治疗策略。
出血和 INR 偏高的处理
INR 偏高以及出血是影响华法林使用率的重要原因。INR 偶尔波动 0.5 以内不需要调药，继续监测即可。INR 明显变化或出血的处理见下表。
参考文献&补充阅读
1. 华法林抗凝治疗的中国专家共识，2013
2. 心房颤动抗凝治疗中国专家共识，2012
3. ACCP9，2012
4. 非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议，2014
5. The story of the discovery of heparin and warfarin, Wardrop D, Keeling D.Br J Haematol.2008 Jun;141(6):757-63
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