「心内趣记」胺碘酮的不良反应
胺碘酮是临床上应用最广泛的一种“广谱”抗心律失常药物，在所有静脉抗心律失常药物中一枝独秀、久盛不衰，可治疗多种房性和室性心律失常，尤其适用于器质性心脏病、心功能不全、ACS患者的抗心律失常治疗。尽管它的安全性得到了普遍认可，但我们仍然不能忽视那些不良反应。
胺碘酮的不良反应涉及眼睛、皮肤、甲状腺、肺脏、神经、肝脏、心脏、胃肠道、生殖系统、血液和淋巴系统等多个器官和系统。这么多，我们如何记得住呢？国外有个医生Steven Lome总结了一个单词——BITCH。虽然不雅，但绝对让你过目不忘。。。
Steven Lome还提到了另一个需要记住的是PFT（肺功能检查）、TFT（甲状腺功能检测）和LFT（肝功能检测），分别是肺、甲状腺和肝功能检查。但实际上不推荐常规的PFT和TFT，而促甲状腺激素（TSH）水平需每6个月检测一次。
除此之外，胺碘酮还有下述的其他不良反应：
胺碘酮有口服和静脉两种剂型。静脉用胺碘酮导致的急性期不良反应和长期口服胺碘酮导致的慢性期不良反应存在较大差别。急性期不良反应包括：肝损伤、静脉炎、低血压及缓慢性心律失常。慢性期不良反应中，甲状腺功能异常的发生率占首位，其次是肝损及不常见的肺毒性反应。但总体来说，胺碘酮心血管系统不良反应较少，促心律失常作用较低。临床用药时应加强随访和监测，及时正确地处理这些不良反应。
参考资料：
1. Steven Lome. 50 Cardiology PimpQuestions. healio. March 5, 2014
2. 盐酸胺碘酮片（可达龙）说明书
3. 杨艳敏. 心律失常，如何规范使用胺碘酮？中国医学论坛报. 2013-09-23
4. 张云盛.光知道胺碘酮的16种死法是不够的！医学界临床药学频道.2016-10-12
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胺碘酮的临床应用与不良反应｜要点总结
胺碘酮是目前临床应用最广泛的抗心律失常药物之一，可用于房颤、快速室上性心律失常、快速室性心律失常、急性冠脉综合征和心衰及心脏围手术期等。本文将对胺碘酮的临床应用推荐及常见不良反应做简单介绍，以便在临床实践中能更好地使用胺碘酮。
胺碘酮是以Ⅲ类药作用为主的心脏离子多通道阻滞剂，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用。包括：①轻度阻断钠通道（Ⅰ类作用），但没有Ⅰ类抗心律失常药物的促心律失常作用；②阻断钾通道（Ⅲ类作用）；③阻滞L型钙通道（Ⅳ类作用），抑制早期后除极和延迟后除极；④胺碘酮有类似β受体阻滞剂的抗心律失常作用（Ⅱ类作用），但作用较弱，因此可与β受体阻滞剂合用。
胺碘酮药代动力学复杂。口服生物利用度平均为50％（22％～86％），血药浓度和剂量呈线性相关。胺碘酮口服起效及清除均慢，口服需数天至数周起效。静脉注射后由于胺碘酮从血浆再分布于组织中，血浆中药物浓度下降较快。胺碘酮清除半衰期长，长期用药在停药后3～10 d血浓度降低至初始浓度的50％，之后随着组织储存药物的排出进入较长的终末半衰期，可持续13～142 d。
1. 房颤
（1）控制心室率
胺碘酮具有抗交感活性及钙离子拮抗剂效应，可抑制房室结传导。静脉应用胺碘酮可用于危重非预激综合征房颤患者的心室率控制，但其效果劣于非二氢吡啶类钙离子拮抗剂，且需更长的时间达到控制心室率。
图1 因为对胺碘酮的不良反应有所顾忌，胺碘酮仅在β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂心室率控制不佳或不能耐受的情况下用于控制心室率
（2）房室结消融+植入永久起搏器
➤对于不伴预激综合征的急症房颤患者，静脉使用胺碘酮是有效的（Ⅱa，B）
➤在其他药物治疗无效或禁忌的情况下，口服胺碘酮用于心室率控制是合理的（Ⅱb，C）
（3）药物复律
静脉胺碘酮能转复节律和控制房颤心室率，短期应用安全性较好，但起效时间较迟。8~24 h的转复率为35%~90%。当合并器质性心脏病和心衰时，首选胺碘酮复律。静脉负荷量0.15 g不少于10 min静脉注射，继之1 mg/min维持6 h，此后根据心律失常控制情况酌减至0.5 mg/min维持18h或改为口服给药。口服用药每日0.6~0.8 g至总量10 g后，减至每日0.2 g维持。
（4）维持窦律
现有证据显示对阵发性和持续性房颤，胺碘酮维持窦律的疗效优于Ⅰ类抗心律失常药和索他洛尔。由于胺碘酮心外不良反应发生率较高，且不良反应较大，在很多情况下，将其列为二线用药。但对伴有明显左心室肥大、心衰、冠心病的患者，胺碘酮为首选药物，其致心律失常的风险较低。
（5）肥厚型心肌病（HCM）合并房颤
➤抗心律失常药物可用于预防HCM患者的房颤复发，建议胺碘酮与β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂联用（Ⅱa，C）
（6）急性冠脉综合征（ACS）合并房颤
➤ ACS合并房颤患者伴严重左心室功能不良或血流动力学不稳定，可使用胺碘酮或地高辛控制心室率（Ⅱb，C）
（7）心衰合并房颤
➤对于不合并心室预激的心衰患者，建议静脉使用毛花苷丙或胺碘酮控制房颤时的心室率（I，B）
➤当其他药物控制效果差或存在禁忌时，可静脉应用胺碘酮控制心室率（Ⅱa，C）
（8）心脏外科围术期房颤
➤对于可能出现术后房颤的高风险患者，推荐术前使用胺碘酮预防性减少术后的房颤发生率（Ⅱa，A）
2. 室性心律失常
（1）非持续性室速（NSVT）
➤对于给予足量β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂仍有症状的NSVT患者，可考虑给予一种AAD以改善心律失常发作症状，如胺碘酮、氟卡尼、美西律、普罗帕酮、索他洛尔（Ⅱb，C）
➤在心衰患者，胺碘酮的致心律失常风险较其他AAD低；胺碘酮优于其他膜活性AAD，但在植入ICD的患者除外（Ⅱb，C）
➤对于心衰患者，除了针对心衰的最佳药物治疗外，胺碘酮、索他洛尔和/或其他β受体阻滞剂作为心内转复除颤器有效的辅助治疗措施，可减少电击，也可以控制不适合ICD治疗的NSVT患者的症状（Ⅱb，B）
（2）持续性单形性室速（SMVT）
➤对于有结构性心脏病且反复发作SMVT的患者，除ICD治疗外，应该考虑应用AAD（胺碘酮、美西律或索他洛尔）、导管消融及/或ICD的抗心动过速程序治疗（Ⅱa，B）
（3）持续性多形性室速/室颤
➤所有持续性多形性室速/室颤电风暴患者均应考虑应用β受体阻滞剂、胺碘酮和/或利多卡因治疗（Ⅱa，C）
（4）ACS患者住院期间SCD的预防和处理
➤多形性室速推荐静脉应用胺碘酮（Ⅰ，C）
（5）心梗后稳定冠心病
➤胺碘酮可减轻心梗后患者室性心律失常的症状，但对死亡率无影响（Ⅱb，B）
（6）妊娠合并室性心律失常
➤对于血流动力学不稳定、电转复不成功或其它药物无效的SMVT，可考虑静脉应用胺碘酮急性转复（Ⅱa，C）
（7）扩张型心肌病（DCM）室性心律失常
➤经程控优化后仍反复发生电击治疗的ICD植入患者，应考虑给予胺碘酮（Ⅱa，C）
（8）致心律失常性右室心肌病（ARVC）室性心律失常
➤对于β受体阻滞剂不耐受或有禁忌证的频繁发作的室早和NSVT患者，可考虑应用胺碘酮以改善症状（Ⅱa，C）
（9）左室功能不全合并室早/室速
➤推荐胺碘酮或导管消融治疗持续性室速导致ICD反复电击的患者（Ⅰ，B）
➤对于左室功能不全伴反复发作SMVT患者，无论有无植入ICD，均应考虑使用胺碘酮预防室速（Ⅱa，C）
➤植入ICD患者发生首次持续性室速后，应考虑胺碘酮或导管消融治疗（Ⅱa，B）
➤对于左室功能不全伴频发的症状性室早或NSVT患者，应考虑胺碘酮或导管消融治疗（Ⅱa，B）
1. 肺毒性
长期口服胺碘酮肺毒性的发生率为0.5%～17%。服用胺碘酮时间越长，剂量越大，患者的年龄越大，越容易发生肺毒性。
从时间上来说，持续6～12月或更长时间的胺碘酮治疗是发生肺毒性的高危时期。对于那些目前正在应用或近期刚刚停用胺碘酮而发生急性呼吸功能恶化的患者应该考虑胺碘酮引起的肺毒性。
从剂量上来说，口服胺碘酮累积剂量≥100 g或者口服剂量≥400 mg/d超过2月的患者容易发生肺毒性。
从年龄上来说，年龄越大，肺部基础情况越差，合并肺部疾病越多，越容易发生肺毒性。
除服药持续时间、服药剂量及年龄外，其他危险因素包括：男性、肺病史、心脏外科手术史、高浓度氧疗、碘对比剂应用史。
胺碘酮肺毒性一旦发生，最重要的治疗措施是立即停用胺碘酮。对于需要长期口服胺碘酮的患者，在口服胺碘酮之前需要常规检查胸片，服药后在能够满意控制心律失常的前提下，内科医生应尽可能将胺碘酮的剂量调至最低。强调个体化治疗原则，争取用最小的剂量取得最大的疗效。
2. 甲状腺毒性
胺碘酮诱发的甲状腺功能减低（AIH）临床症状与原发性甲状腺功能减退类似，包括疲乏、精神不振、怕冷等，AIH可以加重某些心律不齐的发生，如尖端扭转型室速。AIH还可以诱发急性肾衰竭，但其在甲状腺功能减退控制后可以恢复正常。
胺碘酮诱导的甲状腺功能毒性可表现为使用胺碘酮后，原心脏功能受损加重，室性心率不齐发生频率增加及症状加重，或植入除颤器后再发生心律不齐。在使用华法林预防血栓的房颤患者中，胺碘酮诱发的甲状腺功能亢进（AIT）可以增强华法林抗凝作用，增加出血危险。
对胺碘酮治疗的患者，要进行一定的甲状腺功能监测。北美起搏和电生理学会指南建议每6个月复查TSH和T4一次。
3. 胃肠道和肝毒性
患者服用胺碘酮进行治疗，其胃肠消化功能可能受到损伤，表现为恶心、呕吐、食欲不振、腹胀、腹痛等症状，但这些症状在进食之后，会明显地减轻。有些患者还会出现肝炎或脂肪浸润，转氨酶增高，与疗程及剂量有关，必要时需要停药保肝治疗。
4. 眼部损害
患者使用胺碘酮治疗约3个月后，其角膜与基层的下面，普遍会出现某些颜色黄棕的微小色素，在停药之后，这些症状便会自动地消失。
5. 心脏不良反应
胺碘酮的使用会使患者出现窦性的心动过缓、停博、房室传导受阻等问题，而且，心动过缓在使用阿托品后若不能缓解，则易发生阻滞，这种不良反应多由于剂量过高造成，常发生在老年人群体中，可以通过调整剂量来缓解。患者Q-T间期的延长使尖端出现扭转型室速，使心脏类的不良反应中最为严重的问题，可造成患者的猝死。
6. 神经系统损害
部分患者可出现震颤、共济失调、近端肌无力、锥体外体征，服药1年以上者有周围神经病，经减药或停药后渐消退。
综上，胺碘酮对于心律失常的治疗具有良好效果，其应用范围相对广泛，也相对较为安全，虽有诸多不良反应，但是可以通过防护而得到控制。所以，在临床使用该药物对心律失常病症进行治疗时，临床医师应当严格做好对于药物剂量的配置，并严格地按照该药物的使用原则来指引患者进行用药，同时密切关注患者的状况，根据其出现的不良反应，随时对药量进行调整。
参考文献：
[1] 周彤, 曾秋棠. 胺碘酮抗心律失常机制及急诊急救应用进展[J]. 临床急诊杂志, 2013(8):398-402.
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[3] 黄从新, 张澍, 黄德嘉, 等. 心房颤动: 目前的认识和治疗建议-2015[J]. 中华心律失常学杂志, 2015 (005): 321-384.
[4] 曹克将, 陈明龙, 江洪, 等. 室性心律失常中国专家共识[J]. 中国心脏起搏与心电生理杂志, 2016, 30(04): 283-325.
[5] 史宏岩, 林文华. 胺碘酮的肺毒性及防治[J]. 实用老年医学, 2016(10):863-864.
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[7] 王加良, 张艳丽, 崔红. 胺碘酮临床应用不良反应分析[J]. 中国药物经济学, 2013(6):417-418.
经典药物「胺碘酮」的罕见不良反应
意大利福尔利市 Morgagni Pierantoni 医院放射科、病理科和呼吸科的 Piciucchi 报道了一则病例：
患者是一名 79 岁男性，没有吸烟史，曾经是一名卡车司机，也做过 20 年的金属制品工人。
患者入院前被诊断为石棉相关的胸膜以及肺实质病变，CT 上可见双侧胸膜下多发斑片影伴部分钙化（图 1B 蓝色箭头），双肺下叶圆形肺不张（图 1C 黄色箭头）。
之前进行的肺泡灌洗液（BAL）检查没有发现石棉小体。8 个月前患者因为阵发性房颤使用胺碘酮治疗（200 mg ，每天 4 次，每周 5 天）。
图 1 胸膜下多发斑片影（A&B 蓝色箭头）以及双侧圆形肺不张（C 黄色箭头），双下叶基底段斑片影伴钙化（D）
患者最近出现了呼吸困难、干咳、低热，并且使用抗生素效果不佳来院就诊。
入院后再次行 CT 扫描发现右侧环形胸膜腔积液，胸膜增厚以及右上肺叶磨玻璃样密度减低影（图 2A&B）。
右侧胸腔体积减小。有纵隔淋巴结肿大和右下肺实变（图 2C），左下叶外周也可见到实变影（图 2C）。
首先考虑恶性病变，比如胸膜间皮瘤或者腺癌，患者 BAL 中可见到空泡化的巨噬细胞，但没有见到石棉小体（图 2D）。
图 2 右侧胸膜腔环形积液、体积轻度减少（A），肺窗提示右上叶磨玻璃样密度减低（B）伴双侧实变影，右下叶明显（C），肺泡灌洗液提示多发空泡化的巨噬细胞（D）
经支气管镜肺活检标本（图 3A&B）提示肺泡间有球型纤维素沉着（箭头），间质可见慢性炎症渗出，成纤维细胞嵌入肺泡内沉淀的蛋白和细胞外基质中，符合急性纤维化和机化性肺炎的病变类型（AFOP）。
图 3 经支气管镜肺活检发现部分肺泡腔内蛋白渗出（低倍放大 ，A），在高倍视野下，可见肺泡间有球型纤维素沉着，慢性炎症细胞嵌入到基质中（急性纤维化伴机化性肺炎）（B）
给予患者甲强龙 40 mg 每天两次治疗，并且停用胺碘酮。3 个月后再次复查 CT 发现胸腔积液和肺部实变影完全消失（图 4A&B）。
图 4 右侧胸腔积液完全吸收（A），肺窗提示轻度小叶间隔增厚，为残留的轻度机化性肺炎（B）
胺碘酮肺毒性的发生率据报道在 0% ~ 8%。其临床、放射和病理的表现是多样的。
用药助手截图
文献中除了 Beasley 等描述过的一个病例外，尚没有胺碘酮与发生 AFOP 相关的报道。
本例患者之所以发生 AFOP 类型的肺损害，并且具有独特的胸部 CT 表现，可能是胺碘酮的肺毒性与石棉相关的胸膜肺实质损害叠加的结果。
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