当心！“万能药”胺碘酮，也会出现严重后果！
谈谈胺碘酮的这些不如意的事，希望大家每次使用前能在脑海里回忆一遍。
众所周知，胺碘酮是一种以K离子通道阻滞为主的多种离子通道阻滞剂。
由于作用机制广泛，胺碘酮对各种快速心律失常都有较好的治疗效果，在各种指南中都有它的身影。
比如在房颤合并心功能不全患者的复律药物选择中胺碘酮是首选的，而在窦律维持中也依然是I类推荐（详见表1、表2）。
表1：房颤复律治疗策略
表2：房颤维持窦律治疗策略
因此，有人称胺碘酮为心律失常中的“万能药”。
但，“人生不如意事十之八九”。今天也谈谈胺碘酮的这些不如意事，也希望大家在每次处方静脉胺碘酮时能在脑海里再回忆一遍。
房颤是常见的心律失常，可有时房颤并不是一种独立的疾病，而是作为快慢综合征或慢快综合征中的一员存在。
然而，这两种综合征都存在功能性或器质性窦房结功能障碍，而胺碘酮又有抑制窦房结作用，所以此时应用胺碘酮复律不成功反而还好，若成功转为窦律，很有可能会出现严重的窦性停搏，可表现为黑朦、晕厥甚至阿斯综合征。
因此，在房颤复律时应详细询问患者既往有无黑朦、晕厥等病史，尤其是高龄或合并应用多种抑制心率药物的患者。
房颤和预激综合征是两种常见的“良性”的心律失常，但是两者相遇却会产生一种令人生畏的宽QRS心动过速-房颤伴预激综合征。
图1：房颤伴预激综合征
对于这种恶性心律失常，我想处理流程大家都有一定的概念，如果血流动力学不稳定，肯定是选择紧急电复律。但是有时也会有耐受性特别好的患者，此时也是可以在严密监测下选择药物治疗。
如果在这种患者使用胺碘酮，可能会使房颤转为室颤。这主要是静脉胺碘酮最初给药时，并无III类抗心律失常药物的作用，而以β受体阻滞剂或钙离子通道阻滞剂的作用相对增强，由此会抑制房室结传导而不延长旁路不应期，可能会加快心室率，导致血流动力学不稳定甚至室颤的发生。在这一类患者中可以考虑选用普鲁卡因胺或伊布利特。
房颤的一大危害就是卒中，一般而言，房颤持续时间超过48小时就有形成血栓的风险，此时若应用胺碘酮复律，使得颤动的心房恢复成节律收缩的心房，有可能使得新鲜的血栓脱落，引起体循环栓塞。
因此对于房颤持续时间不详或大于48小时的患者，应建议至少抗凝3周后或应用食道超声排除左房血栓后才可以考虑胺碘酮复律。
多形性室速的危害不言而喻，很多患者是需要电除颤恢复窦律，同时积极寻找各种触发因素。但是对于血流动力学稳定的多形性室速也可以选用严密监测下的药物治疗。
实际上多形性室速按QT间期是否延长可分为普通的多形性室速和尖端扭转型室速。
图2：监测导联心电图示短长短的RR间期及T波异常继而出现尖端扭转型室速
如果对于尖端扭转型室速应用胺碘酮，可能会进一步延长QT间期，不仅起不到复律作用，反而会雪上加霜。
快速心律失常患者容易合并血压偏低。通常来讲，口服胺碘酮几乎没有降压作用，而静脉应用胺碘酮会加重低血压，这一方面是其自身会扩张血管，另一方面是与胺碘酮静脉制剂的助溶赋形剂有关。
此外，胺碘酮是高度脂溶性药物，几乎不溶于水，制成静脉制剂时需要助溶赋形剂，目前常用的赋形剂聚山梨醇酯80本身就有较强的降压效果。所以在快速心律失常患者应用胺碘酮时，要监测血压变化。
胺碘酮在体内主要通过肝脏代谢，进而以胆汁的方式排出体外，同时胺碘酮及其代谢产物去乙基胺碘酮都具有高度的脂溶性，主要分布在脂肪组织、肝脏及肺部等。所以，胺碘酮可能会引起胆汁淤积性肝炎、脂肪肝等。
因此，在使用胺碘酮治疗前，一定要给患者筛查一下肝功能，以及在应用过程中监测肝功能变化，尤其是对于心功能不全、低氧血症或基础有肝病的患者。
参考文献：
[1]Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, Bryant WJ, Callans DJ, Curtis AB, Deal BJ, Dickfeld T, Field ME, Fonarow GC et al: 2017 AHA/ACC/HRS Guideline for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Heart rhythm 2017.
[2]Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, Castella M, Diener HC, Heidbuchel H, Hendriks J et al: 2016 ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation Developed in Collaboration With EACTS. Revista espanola de cardiologia 2017, 70(1):50.
[3中华医学会心血管病学分会: 胺碘酮抗心律失常治疗应用指南(2008). 中华心血管病杂志 2008, 9(36).
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胺碘酮是临床上应用率超 60% 的「广谱」抗心律失常药物，但其不良反应也累及多个器官。
本文将结合临床实例，对胺碘酮所致的肺毒性、心功能障碍、肝毒性、甲状腺机能障碍等不良反应进行分析。
肺毒性
病例 1
患者男，67 岁，因「胸闷气促伴咳嗽 1 个月」，有吸烟史 20 余年，已戒烟 12 年。高血压病史 15 年，心律失常 2 年余，服用胺碘酮 1.5 年。
X 线胸片显示双肺斑片状阴影。胸部 CT 显示双肺弥漫性斑片条索样病灶。经抗感染治疗，病情无明显缓解。行胸腔镜下肺活检术，肺组织细菌、霉菌培养阴性。冰冻石蜡提示慢性炎症伴纤维化。
处置
药物性间质性肺炎和肺纤维化。停用胺碘酮，给于甲泼尼松龙 40 mg，iv ，gd。用药两周后症状明显好转，改口服泼尼松龙片 30 mg，每天早晨一次。随访，3 月后肺部病灶消失。
分析
胺碘酮的肺毒性原因：胺碘酮及其代谢物去乙基胺碘酮主要蓄积于肺脏细胞溶酶体中，可阻断内源性磷脂循环，导致磷脂在肺泡巨噬细胞、Ⅱ型上皮细胞血管内皮细胞以及其他间质性细胞内的沉积。
该损害临床发生率为 1%～20%，临床表现多样，包括急性和慢性的间质性肺炎、肺纤维化，大多数患者发病隐匿，极少数患者可表现为急性呼吸窘迫综合征，疾病进展迅速且有极高的死亡率。
建议
凡需胺碘酮治疗的患者，给药前及用药期间应定期检查 X 线胸片或肺高分辨率 CT 以及肺功能，每 3～6 个月随访。一旦诊断药物性肺损伤必须立即停药。症状明显或是进展的病例中推荐糖皮质激素治疗，一般建议口服泼尼松 0.5～1 mg/kg 并逐渐减量，持续 4 个月以上至病灶消除。
心功能障碍
病例 2
患者女，64 岁，因风湿性心脏病，二尖瓣重度狭窄，心脏扩大，心功能Ⅳ级，入院当日经积极强心、利尿减轻心脏负荷等对症治疗，病情相对平稳。
下午 4 时患者在用力排便后出现心慌，心电图示房颤，心室率 150～180 次/min，无明显 ST-T 改变，遂给予 5% 葡萄糖注射液 20 mL + 胺碘酮 150 mg 静脉注射治疗。注射约 1/2 剂量时，患者突然意识丧失、面色苍白、冷汗、四肢凉、燥动，小便失禁。
心电监测示交界性心律，40～50 次/min，测血压为 0，大动脉波动触不清。立即给予多巴胺 3 mg 或 5 mg 交替静脉推注，并以多巴胺 100～800 μg/min 静脉泵入 2～3 h 后，患者血压升至 96/68 mmHg 病情逐渐平稳。
分析
胺碘酮是以 Ⅲ 类抗心律失常作用为主的心脏离子多通道阻滞剂，兼具 Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ 类抗心律失常药物的电生理作用。
但是，胺碘酮对窦房结和房室结有抑制作用，常会出现窦性停搏、窦房阻滞甚至房室传导阻滞，还可使低血钾的患者出现多形性室性心动过速或尖端扭转型室速等严重的心律失常。
建议
美国心脏病学会（ACC）、美国心脏学会（AHA）及欧洲心脏病学会（ESC）共同制订的多版《室上性快速性心律失常治疗指南》及《房颤管理指南》等心律失常治疗指南一直不推荐胺碘酮治疗预激伴房颤。
指南引用的相关试验证明伊布利特，普鲁卡因胺和氟卡胺等药物能够延缓旁路传导，应作为所有旁路相关性心动过速治疗药物的首选。
肝毒性
病例 3
患者，76 岁。因「阵发性性心悸 2 h」就诊。既往史：陈旧性广泛前壁心肌梗死、心功能不全、2 型糖尿病史。
心电图检查示室性心动过速，心率 182 次/min。静脉推注两次胺碘酮（150 mg）后转复为窦性心律，但仍有频发室早，故予胺碘酮（2 mg/min）维持静点，6 h 后减为 1 mg/min。24 h 后血液生化检查示丙氨酸转氨酶 432 U/L，天冬氨酸转氨酶 367 U/L。
处置
由于无肝病史，一个月前查体肝功能正常，故考虑为静脉胺碘酮造成的急性药物性肝损害。即刻停用胺碘酮，给予保肝治疗 1 周后，肝功能基本恢复正常。
分析
有报道，15%～30% 应用胺碘酮的患者可出现无症状性肝损害，可表现为急性和慢性肝损害。其发生机制有三：
1. 直接性肝损害。实验发现，胺碘酮可抑制脂肪酸在大鼠肝细胞线粒体的氧化，导致肝细胞的微泡变性；
2. 胺碘酮注射液中助溶剂吐温 80 致肝损害，使肝细胞渗透性增加，转氨酶漏出；抑制 CYP450 的 3A4 途径，从而抑制胺碘酮代谢，促肝内蓄积，导致肝细胞毒性；
3. 可能与患者自身免疫反应、心功能不全、低血压导致肝脏血液灌注不良及合并用药有关。因此，长期使用胺碘酮需注意随访和肝功能监测。
甲状腺机能障碍
病例 4
患者男，69 岁。因「扩张型心肌病 2 年，反复晕厥 1 个月余」就诊。诊治经过： 晕厥发作时动态心电图示持续性单形性室速，心率 220 次/min。患者于 1 年前置入埋藏式心脏复律除颤器（ICD），同时服用胺碘酮、美托洛尔、血管紧张素转换酶抑制剂、洋地黄及利尿剂。
置入 ICD 后 4 个月，患者常规复查时，自述颜面浮肿伴乏力。甲状腺功能检查，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）增高，促甲状腺激素（TSH）降低，提示存在甲状腺功能低下。遂停用胺碘酮，增加美托洛尔剂量（95 mg/d），1 个月后患者甲状腺功能恢复正常。但再次发生心悸、晕厥 2 次，并有电击感。
ICD 资料显示，两次室速发作后 ICD 及时识别并放电治疗。因患者血压偏低，不能再增大美托洛尔剂量，故再次服用胺碘酮。2 个月后患者又出现甲状腺功能低下，但考虑到患者室性心律失常难以控制，遂给予左旋甲状腺素片（50 μg/d）替代治疗，纠正甲状腺功能低下。上述治疗至今未再发室速。
分析
胺碘酮所致甲减的临床症状有时并不明显，主要依赖于血 TSH 升高和 T4 降低诊断。甲减多发生在胺碘酮应用早期，病程可呈暂时性或持续性，后者常见于有甲状腺基础疾病者。
建议
患者出现甲减后可停用胺碘酮或选用口服甲状腺素替代治疗，如上述患者即存在难以控制的室速。此时常选用甲状腺素替代疗法：起始用左旋甲状腺素片（12.5～50 μg/d），每 4～6 周增加 1 次剂量，直至 T4 值接近正常上限水平。
小结
除上述举例外，胺碘酮引起的药源性疾病还涉及眼睛、皮肤、神经、肾脏、胃肠道、生殖系统、血液和淋巴系统等多器官和系统。
另外，每片 200 mg 的胺碘酮含碘 75 mg，因此建议用胺碘酮之前询问患者有无碘过敏史。
临床用药时应加强问诊、随访和监测，尽量减少胺碘酮导致的药源性疾病发生。
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