高血压+低血钾=原醛症？别那么天真，还有这些原因不能忘
高血压既可能是某一种疾病的表现，也可能是病因不清的原发性高血压。在临床诊断为原发性高血压之前，一个重要任务就是排除继发性因素。但是，继发性高血压仅仅占高血压患者的10%左右，因此，2018 ESC高血压指南并不建议对所有高血压患者进行继发性因素的筛查。
幸运的是，许多继发性高血压患者在临床上会有一些特殊的表现，其中，高血压伴低钾血症可算是一种比较常见的组合。对于此种情况，一些医生会在脑海里有一个默认的公式：高血压+低钾血症=原发性醛固酮增多症（原醛症）。那么高血压合并低钾血症一定是原醛症吗？今天我们还是从一个病例讲起。
一名年仅13岁的重度高血压患者
患者13岁男性，主因“发现血压升高6月”就诊。家族史：父亲年轻时有高血压和低钾血症病史，38岁发生猝死。体格检查：BP 184/109 mmHg，身高和体重均在正常范围，外生殖器发育正常。常规检查：血钾3.2 mmol/L。
刚接触这个病例，“13岁”、“高血压家族史”及“184/109 mmHg”这三个关键词可以说是非常“吸睛”了，让我们很自然联想到这极可能不是原发性高血压。但是继发性高血压病因复杂、种类繁多，我们又该从何入手呢？
此时，轻度的低钾血症似乎给了我们一些暗示——难道是原醛症？于是，接诊医生完善了相关激素水平检查，结果却让人大跌眼镜：血肾素活性和醛固酮水平都是明显降低的，与原醛症的特征性表现并不相符。
高血压 + 低钾血症 = ?
除了原醛症，高血压合并低钾血症还有哪些可能呢？
我们首先最需要考虑的是这个高血压和低钾血症能否用一元论解释。因为低钾血症的原因很多，既可以是进食不足、呕吐、腹泻、出汗过多等引起的，也可以是某些降压药导致的，比如吲达帕胺等，这些情况并不少见。然而，仔细回顾该患者的病史，并没有特别发现。因此，我们倾向于高血压合并低钾血症是同一种疾病的表现。
其次，高血压合并低钾血症的病因并不局限于原醛症，许多其他疾病也可以表现为这个经典的组合。
表1 高血压伴低钾血症的常见病因
该患者经过一系列的实验室和影像学检查，最终发现βENaC基因突变，确诊为Liddle综合征。予钠离子通道阻滞剂阿米洛利 5 mg Qd单药治疗，随后复查血压和血钾基本恢复正常。
Liddle综合征到底是怎么回事？
Liddle综合征，是一种常染色体显性遗传性疾病，1963年由Grant Liddle首次报道，长期以来被认为是一种罕见的疾病，临床上常常被误诊、漏诊，但其真正的发病率应比目前估计的高，可能是一种常见的单基因性高血压。
发病机制是肾小管上皮细胞钠通道基因突变，导致钠通道过度激活，继而通过远端肾小管K+的外流与Na+的重吸收的间接耦联，促进远端肾小管重吸收Na+及过度分泌、排泄K+，引起尿钾升高、血钾降低、血钠升高。血钠升高可直接增加细胞外液容量，同时血钾降低可引起一氧化氮分泌减少，血管平滑肌张力增加，血管顺应性下降，两者均可引起血压升高。
临床表现与原醛症较为相似，主要是高血压、低血钾、低肾素、低醛固酮血症，易发生严重的高血压心脑血管事件。确诊依赖基因诊断，但是基因检查可能存在假阳性和假阴性的情况，而且基因诊断目前在国内尚未普及，因此需综合患者的临床特征和相关生化检查评估是否符合Liddle综合征，必要时可行诊断性治疗。
本病的常规治疗是在限钠的基础上，使用钠通道阻滞剂阿米洛利或氨苯蝶啶治疗。
结束语
高血压伴低钾血症通常被认为是原醛症的典型表现，很容易让大家不知不觉地落入惯性思维的陷阱。实际上，许多疾病都可以伪装成这一经典的组合，需要我们仔细鉴别，发现真正病因，并给予正确治疗。其诊断流程可简要总结为图1。
图1 高血压伴低钾血症的诊断流程
路漫漫其修远兮，只有不断学习、善于总结，才能让我们在医学的道路上不断前行。
参考文献：
[1] Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension[J]. European heart journal, 2018, 39(33):3021-3104.
[2] Tetti M, Monticone S, Burrello, et al. Liddle Syndrome: Review of the Literature and Description of a New Case[J]. International journal of molecular sciences, 2018, 19(3).
[3] Ohta A, Sasaki S. Liddle syndrome: Pathogenesis, pathophysiology, and therapy[J]. Nihon rinsho Japanese journal of clinical medicine 2006, 64 Suppl 2:513-516.
[4] Ferraro F, Meschi M, Detrenis S, et al. Differential diagnosis in hypokalemia. A case of Liddle syndrome[J]. Recenti progressi in medicina, 2004, 95(2):87-95.
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原醛症：一个被忽略的“常见病”
原发性醛固酮增多症（简称原醛症）是指肾上腺皮质病变导致醛固酮自主分泌增多及肾素-血管紧张素系统受抑制，以血浆高醛固酮水平和低肾素水平为主要特征，有高血压伴（或不伴）低血钾的综合征。尽管针对原醛症已经具备有效的治疗方法，但目前绝大部分患者仍然未被发现和给予正确的治疗。
01
原醛症有多常见？
国外研究报道，原醛症约占高血压人群的5%~10%，在顽固性高血压患者中可高达20%。尽管中国还缺乏有关原醛症的大规模流行病学调查结果，但新加坡的一项研究显示，华人高血压患者中原醛症至少占5%。由此推算，中国2.66亿高血压患者中至少有1330万原醛症患者。可见，原醛症在中国也是一种“常见病”，但这种常见病常常“被忽略”，其中绝大部分被漏诊或误诊。
02
漏诊或误诊原醛症危害很大吗？
大量的原醛症患者被“淹没”在原发性高血压患者中未被诊断，长期接受针对原发性高血压患者的治疗方案。尽管部分患者可能血压控制良好，但其更易发生心、脑、肾等靶器官损害，且发生心脑血管事件的时间更早、程度更重。其原因是原醛症患者血液中升高的醛固酮有“独立于高血压的损害作用”。升高的醛固酮可直接损害血管、肾等组织和器官。
03
加强对高危人群的筛查是当务之急
目前大部分医生对原醛症的高患病率认识不足，且既往原醛症的筛查手段（如肾素活性测定）操作较为复杂，而血浆醛固酮/直接肾素浓度测定并未广泛开展，不少医生认为对原醛这种“少见病”的筛查将造成医疗资源的浪费。不少医生（甚至专科医生）尚停留在根据“高血压伴低血钾”的线索来筛查原醛症的“初级水平”。
此外，可能是顾虑到在筛查试验之后还将进行确诊试验、影像学检查、肾上腺静脉取血或手术，流程复杂、费用昂贵，临床医生对原醛症的筛查并不积极。
2016年3月，美国内分泌学会发布了原醛症最新指南《原发性醛固酮增多症的管理：病例筛查、诊断和治疗》（下简称“新指南”），新指南强调，临床医生有义务对疑似原醛症的患者进行合理诊治，因此，加强对原醛症高危人群的筛查是当务之急。
04
解决措施
强化筛查的重要性
筛查为整个诊断流程的起始环节，其重要性显而易见。只有当筛查普及以后，诊断、治疗才会相应跟进；也只有找到筛查结果阳性的患者，才会使其从随后的诊断及相应治疗中获益。目前的指南和共识均强调，应提高医生对原醛症高危人群的筛查意识。
2016年指南建议对筛查阳性的患者，若其拒绝或无法行进一步检查，可直接给予小剂量盐皮质激素受体拮抗剂（如安体舒通等）治疗。这样的修改，极大地方便了基层医院和不发达地区。
02
广泛开展血浆醛固酮/肾素测定
放射免疫法测定血浆醛固酮浓度/肾素活性是既往应用最为广泛的筛查方法。近年来随着技术进步，可采用化学发光法直接测定血浆醛固酮（PAC）和肾素浓度（DRC），计算PAC/DRC比值，用于原醛症的诊断筛查。相较放射免疫法，后者具有全自动、操作简单、出报告时间短、结果稳定、易于标准化和推广等优点。相信在未来，会有越来越多的大中型医院开展醛固酮/肾素浓度测定，同时随着第三方检验机构的壮大，小型或基层医院也有机会常规提供上述测定服务。
我院内分泌实验室自2013年开展血浆醛固酮/肾素浓度测定，该方法明显提高了我院对原醛症的诊断水平：近3~4年来，我院每年诊断的原醛症患者的数量较以往增加了近十倍，且与国外报道一致，确诊的原醛症患者1/3以上并不伴有低钾血症（图1）。
03
促进血浆醛固酮及肾素测定方法的标准化
原醛症筛查、确诊、分型均建立在血浆醛固酮和肾素的准确测定基础上。若实验室提供数据不准确，不仅不能为临床医师诊治原醛症提供有价值的信息，而且将大大挫伤临床医师筛查积极性。各实验室应选择有国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准的、性能稳定的检测方法。此外，尚需完善的实验室管理制度、定期的室内和室间质控等措施来保证检测质量。
04
积累中国人原醛症筛查、确诊、分型方面的资料
迄今国内尚无大规模原醛症的流行病学资料，直接导致国内许多医生对原醛症高患病率认识不足。这方面的研究将促进国内医务工作者对原醛症的关注和重视。血浆醛固酮和肾素的测定除受到检测方法、样本处理、药物、年龄、性别等因素的影响外，还受到人种、饮食习惯等因素影响。比如，中国人平均钠盐的摄入高于西方人，这可能会影响筛查、确诊试验的合理切点。因此，十分有必要累积更多中国人原醛症筛查、确诊、分型方面的资料，以便制定有中国特色的原醛症诊治指南，提高对该病的诊治水平。
05
2016年新指南主要更新
1. 新指南扩大了原醛症的筛查对象，收缩压的筛查切点由2008年的160 mmHg调整至150 mmHg，并将高血压伴睡眠呼吸暂停综合征的患者纳入筛查范围。
2. 新指南指出，使用更严格的血浆醛固酮/肾素比值（ARR）和血浆醛固酮浓度（PAC）切点进行筛查，原醛症在高血压中的比例大约5%，并且多数为单侧腺瘤；而使用低一点的ARR和PAC切点进行筛查，原醛症在高血压中的比例大约10%，其中大多数为特发性醛固酮增生症。
3. 对于自发性低血钾、血浆肾素低于检测下限及血浆醛固酮浓度＞20 ng/dl（550 pmol/L）的可疑患者无需进行确诊试验，可直接进行分型诊断。
4. 对于小于35岁的可疑患者，若伴有自发性低血钾、醛固酮水平明显增高、肾上腺CT符合典型单侧腺瘤的特点时，可不行肾上腺静脉取血，直接行单侧肾上腺切除。
5. 加入了醛固酮腺瘤及Ⅲ型家族性醛固酮增多症发病机制的一些新进展，推荐对于特别年轻的原醛症患者，应行KCNJ5基因突变的检测以排除Ⅲ型家族性醛固酮增多症。
6. 对原醛症的诊断流程图进行了修订。筛查试验阳性的患者，若不愿或不能接受进一步检查，建议使用螺内酯等醛固酮受体拮抗剂。
7. 目前绝大多数的原醛症患者并没有被筛查和诊断，考虑到原醛症较高的患病率及其危害，新指南特别强调原醛症应被视为一项重要的公共健康问题，迫切需要全社会的关注和积极的行动，并强调了及时将可疑患者向专科医院转诊的重要性。
06
流行病学
研究报道原醛症在高血压患者中的患病率＞5%，甚至可能高达10%。指南指出，仅少部分原醛症患者存在低钾血症，醛固酮腺瘤患者约50%表现有低钾血症，而特发性醛固酮增多症的患者中仅17%表现有低钾血症。因此，低钾血症对于原醛症的诊断价值有限，敏感性非常低。若根据低钾血症这一线索来筛查原醛症，将漏诊至少一半以上原醛症。
07
筛查
指南推荐具备以下之一的高危人群需进行原醛症筛查
· 三次非同日测定血压在150/100 mmHg以上；
· 联合使用3种传统降压药（其中一种为利尿剂）血压仍大于140/90 mmHg；
· 需联合使用4种及以上降压药才能将血压控制在140/90 mmHg以下；
· 高血压伴自发性或利尿剂所致的低血钾；
· 高血压伴肾上腺意外瘤；
· 高血压伴睡眠呼吸暂停综合征；
· 有早发高血压家族史或有早发脑血管意外（＜40岁）的高血压患者；
· 原醛症的一级亲属且伴有高血压者。
指南推荐采用ARR对原醛症进行初筛。与2008版指南一致，新版指南指出，血浆肾素的测定可以采用肾素活性测定或者直接肾素浓度测定，并再次强调了降压药物等因素对ARR结果的影响及ARR检测前的准备（表3）。同时指南也指出，对于未能充分准备的患者，了解ARR的各种影响因素也有助于对筛查结果的正确判断。
检测ARR前应做的准备
1. 纠正低钾血症，补钾的目标为4 mmol/L。
2. 检测前受试者不应限制钠盐摄入。
3. 以下对ARR有显著影响的药物需停用至少4周：
a. 安体舒通、依普利酮、阿米洛利、氨苯蝶啶
b. 排钾利尿剂
c. 甘草制剂
4. 如果停用上述药物后所测得的ARR仍不高，应考虑停用下述药物至少2周：
a. β受体阻滞剂、中枢α2受体激动剂、非甾体类抗炎药
b. ARB、ACEI、肾素抑制剂以及二氢吡啶类钙离子拮抗剂
5. 血压水平较高的患者可改用对ARR影响较小的降压药，例如非二氢吡啶类钙拮抗剂或α受体阻滞剂。
6. 含雌激素的药物（如避孕药）可能会导致血浆肾素浓度偏低（但对血浆肾素活性影响小），造成ARR异常增高（假阳性）。但除非有更好更安全的避孕措施，一般不停服避孕药物。
由于不同实验室检测方法不同，指南没有给出统一的ARR切点，但指南提到当检测的肾素活性和醛固酮浓度单位分别是ng/（ml·h）和ng/dL时，目前最常用的ARR切点为30；当检测的肾素浓度和醛固酮浓度单位分别是mU/L和ng/dL时，最常用的ARR切点为3.7。
此外，考虑到ARR受肾素的影响更大，指南指出当肾素水平极低时，可以使得ARR在醛固酮不高的情况下显著增高从而导致假阳性，因此筛查结果的判断可能需要联合ARR和血浆醛固酮水平，但目前研究结论尚不一致，新指南没有明确给出醛固酮水平的下限。
08
确诊
指南推荐ARR筛查阳性患者接受1种或以上的确诊试验以确定或排除原醛症的诊断，而不是直接对患者进行分型。但对于自发性低血钾、血浆肾素低于检测下限及血浆醛固酮浓度＞20 ng/dl（550 pmol/L）的患者无需进行确诊试验。
确诊试验包括口服钠负荷试验、（卧位）静脉盐水负荷试验、氟氢可的松抑制试验及卡托普利抑制试验。与2008年指南相比，除了常规卧位盐水负荷试验，新指南提到了坐位盐水负荷，坐位盐水负荷需要在输注盐水前半小时及输注过程中保持坐位，若负荷后的血浆醛固酮水平＞6 ng/dl提示原醛症，该试验可能较卧位盐水负荷试验更敏感，但需要更多的研究来证明。
此外，新指南指出在进行确诊试验的过程中应尽量使用对肾素-血管紧张素-醛固酮系统影响小的降压药。
09
分型
对于确诊原醛症的患者，应进一步行相关的分型检查，包括肾上腺增强CT、双侧肾上腺静脉采血（AVS）及基因检测等。
新指南明确提出，肾上腺磁共振成像（MRI）在原醛的分型评估方面并不优于CT，因此并不推荐MRI检查。新指南推荐所有原醛症患者将肾上腺CT检查作为分型诊断的第一步，以除外肾上腺皮质癌。
AVS是原醛症患者鉴别单侧和双侧肾上腺病变的金标准，指南推荐对于确诊原醛症后选择手术治疗的患者，应行AVS以鉴别单侧（常为醛固酮腺瘤）还是双侧肾上腺病变（常为特发性醛固酮增多症）。但对于小于35岁的患者，若伴有自发性低血钾、醛固酮水平明显增高、肾上腺CT符合典型的单侧腺瘤的特点时可不行AVS，直接进行单侧肾上腺切除。
对于在20岁之前确诊为原醛症的患者及具有原醛症家族史或伴有早发卒中史（＜40岁）的患者，推荐行基因检测以确定是否为Ⅰ型家族性醛固酮增多症（FH-Ⅰ，糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症）。对于特别年轻的原醛症患者，推荐行KCNJ5基因突变的检测以排除Ⅲ型家族性醛固酮增多症（FH-Ⅲ）。
10
治疗
治疗方案的选择对于确诊为单侧肾上腺病变的患者（例如醛固酮瘤或单侧肾上腺增生）推荐行腹腔镜下单侧肾上腺切除术。
如果患者不能够或不愿意手术治疗，推荐药物治疗，包括盐皮质激素受体（MR）拮抗剂。如果ARR阳性患者不愿接受进一步检查，同样推荐药物治疗，包括MR拮抗剂。
对于双侧肾上腺疾病的原醛症患者，推荐MR拮抗剂药物治疗；螺内酯应作为首选药物，依普利酮可作为替代方案。MR拮抗剂可能有独立于降压作用以外的靶器官保护作用。螺内酯的起始剂量通常为12.5~25 mg/d，为避免不良反应，应逐渐滴定至有效的最低剂量，最大剂量为100 mg/d，必要时可加用小剂量的噻嗪类利尿剂、氨苯蝶啶、阿米洛利等以减少螺内酯的用量。
对于慢性肾脏疾病（CKD）3期的患者[肾小球滤过率（GFR）＜60 ml/（min·1.73m2）]，考虑到高血钾的风险，需慎用螺内酯和依普利酮；CKD4期的患者应避免使用。
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