关于糖皮质激素性肌病，你了解多少？
自20世纪50年代糖皮质激素开始作为一种治疗药物以来，肌病是这类药物公认的副作用。肌病可见于任何糖皮质激素制剂的治疗中，对于年龄较大的患者和治疗开始前就有癌症或负氮平衡的患者，其风险可能增加，类似症状也可见于库欣综合征患者。
糖皮质激素性肌病患者，通常表现为逐渐发生的近端肌无力，继而发生近端肌群萎缩。下肢无力通常发生于上肢无力之前，且前者更严重。肢体无力可导致患者从椅子上起身、爬楼梯或上肢过顶等活动难以进行。一般不会发生肌痛和肌肉压痛。
症状发作的时间进程存在很大差异，从治疗开始后数周至数个月，部分程度上取决于糖皮质激素的剂量。一项报道纳入了每日接受地塞米松治疗的原发性脑肿瘤患者，发现2/3的患者在治疗第3-4个月时出现肌病症状。
不活动会使骨骼肌对类固醇的分解代谢作用敏感。满月面容、糖尿病、心境改变、皮肤脆弱和骨质疏松等库欣综合征的其他特征，也经常存在。
对于全身性恶性肿瘤患者，糖皮质激素性肌病的表现可能有一些不同，可表现为呼吸肌受累。一项报道纳入15例成人癌症患者，9例患者发生了近端肌无力。10例患者发生了呼吸功能障碍，包括6例没有近端肌无力患者中的2例。
肌无力发作前的治疗剂量和持续时间，有很大差异。一些患者在使用小剂量类固醇几周后即会出现肌无力，而有些患者即使接受大剂量类固醇治疗数月或数年，却从不发生肌病。尽管存在这一差异性，肌病与全身性糖皮质激素治疗仍有总体的剂量关系。
➤ 在使用10mg/d以下泼尼松或等效剂量的其他药物进行治疗的患者中，糖皮质激素诱导性肌病不常见。
➤ 糖皮质激素剂量越高，发生肌病的可能性越大，且肌无力发作越迅速。每日剂量超过40-60mg/d，可在2周内诱导出有临床意义的肌无力，并且当使用持续1个月以上时，几乎总会导致一定程度的肌无力。
在同时使用地塞米松与苯妥英进行治疗的患者中，发生糖皮质激素诱导性肌病的风险似乎明显较低。尚不明确出现这一情况的原因，但可能是因为苯妥英诱导了地塞米松的肝脏代谢。
本病多见于全身性糖皮质激素治疗，吸入性糖皮质激素则极少引起肌无力。接受高剂量吸入性糖皮质激素的患者，可吸收所给剂量的20%-40%，并可出现一些全身性征象。也有硬膜外糖皮质激素注射后出现肌病的报道。一些试验性结果和临床观察结果表明，相较于非氟化药物制剂（如泼尼松和泼尼松龙），使用氟化药物制剂（如地塞米松与曲安西龙）时发生肌病的风险增加。
尚无针对糖皮质激素性肌病的确定性诊断试验。这类患者的肌酶水平正常；肌电图一般也正常，但可能出现低波幅运动单位电位；肌活检结果显示Ⅱb纤维的非特异性萎缩，但无坏死或炎症的征象。
因此，诊断主要根据糖皮质激素暴露的病史和时机，以及不存在其他可引起肌病的原因。适当减少糖皮质激素剂量后3-4周内肌力改善可确定诊断。有两种情况下可能尤其难以确定诊断：一是在有基础炎性肌病的患者中，二是在接受神经肌肉阻断药治疗的患者中。
糖皮质激素诱导性肌病 vs 炎性肌病
当类固醇用于治疗炎性肌病（如皮肌炎、多发性肌炎或HIV相关性肌病）时，通常难以将糖皮质激素诱导性肌病所致的新发肌无力或肌无力恶化与基础肌病的恶化相区分。以下因素可用于确定正确的诊断：
➤ 启动或加强糖皮质激素治疗后1个月或以上时的肌无力发作、存在其他类库欣特征，以及血清肌酶水平正常或降低，均支持诊断为糖皮质激素诱导性肌病。
➤ 最具确定性的检测是降低糖皮质激素的剂量（如果基础疾病允许的话），然后观察肌力反应。糖皮质激素性肌病所致肌无力会在充分降低剂量后3-4周开始改善，而炎性肌病所致症状应当恶化。
➤ 肌电图及肌活检可帮助区分这两种疾病。
糖皮质激素与神经肌肉阻断药
需大剂量静脉应用糖皮质激素和神经肌肉阻断药（通常是因哮喘持续状态时的机械通气而用药）的患者，可能发生危重病性肌病，其特征为重度弥漫性近端和远端肌无力。
危重病性肌病的主要电生理学表现：运动单位电位波幅正常或偏低，以及运动单位电位时限短合并感觉电位正常或接近正常。针极肌电图显示完全募集提前或正常；一些肌肉对直接肌肉刺激没有电兴奋性；主要组织病理学表现为肌病及肌球蛋白丢失；血清肌酸激酶升高见于约1/2的患者。危重病性肌病通常能在治疗后数周至数月内逆转，但会导致重症监护病房住院时间增加和住院总时间增加。治疗在于尽快停用或减少糖皮质激素。
在恰当减少剂量后3-4周内肌力开始改善，并且若能停用糖皮质激素的话，几乎所有患者的肌力最终均可恢复。对于使用氟化药物制剂（如地塞米松）治疗的患者，如果患者不能停用糖皮质激素治疗，可尝试换为非氟化药物制剂（如泼尼松）。应采用最低有效剂量，若症状持续存在，应考虑替代疗法。
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肌萎缩性脊髓侧索硬化的早期诊断及鉴别诊断
运动神经元病（MND）是一种病因未明，主要累及大脑皮层、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病。其中ALS是运动神经元病最常见的类型。发病年龄在50-70岁之间。大多数为散发病例，5％-10％为遗传性。虽然有研究发现大量ALS的组织和体液生物学标志（见表1），但ALS仍缺乏特异的生物学确诊指标，因此难以进行早期诊断。
表1 ALS的组织和体液生物学标志
多项国外研究表明，ALS诊断延迟平均约8-15个月。2003-2012年北医三院数据研究显示，我国ALS平均诊断时间延迟20.2月，说明我国ALS患者的早期诊断严重延迟。因此，尽早诊断ALS很有必要。
警惕早期临床表现为ALS的患者
➤ 25％的ALS患者以延髓症状起病，表现为吞咽困难、言语不清、舌肌萎缩及纤颤；
➤ 5％的ALS者以呼吸系统等症状起病，出现憋气、活动后气短等呼吸肌无力表现；
➤ 70％的ALS患者以肢体症状起病，主要包括肢体无力、肌肉萎缩、肌肉纤维颤动。
重视具有ALS可疑危险因素的患者
Meta分析表明铅／重金属暴露、杀虫剂暴露、有机溶剂暴露、头部外伤／损伤史及既往遭受电击等，显著增加ALS风险，临床应重视具有可疑危险因素的患者。
临床检查是诊断的基础，包括病史、体格检查等；神经电生理检查为临床检查的延伸，包括神经传导测定、同芯针肌电图检查、运动诱发电位等；神经影像学检查有助于与其他疾病鉴别，包括MRI。
临床检查
（1）病史
病史是可以证实疾病进行性发展的主要依据。详细询问病史应从首发无力的部位开始，追问症状发展、加重以及发展的时间；询问吞咽情况、呼吸功能以及有无感觉障碍、尿便障碍等。
（2）体格检查
在同一区域，同时存在上、下运动神经元受累的体征，是诊断ALS的要点。
➤ 下运动神经元受累体征主要包括肌肉无力、萎缩和肌束颤动。通常检查舌肌、面肌、咽喉肌、颈肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。
➤ 上运动神经元受累体征主要包括肌张力增高、腱反射亢进、阵挛、病理征阳性等。通常检查吸吮反射、咽反射、下颏反射、掌颏反射，四肢腱反射、肌张力，Hoffmann征、下肢病理征、腹壁反射，以及有无强哭强笑等假性延髓麻痹表现。
➤ 临床体检是发现上运动神经元受累的主要方法。在出现明显肌肉萎缩无力的区域，如果腱反射不低或活跃，即使没有病理征，也可以提示锥体束受损。
➤ 对患者进行随诊，动态观察体征的变化，也可以反映出疾病的进行性发展过程。
神经电生理检查
当临床考虑ALS时，需进行神经电生理检查，以确认临床受累并发现临床为受累区域的下运动神经元病变，并排除其他疾病。
（1）神经传导测定
神经传导测定主要用来诊断或排除周围神经疾病。运动和感觉神经传导测定应至少包括上、下肢各2条神经。
➤ 运动神经传导测定：远端运动潜伏期和神经传导速度通常正常，无运动神经部分传导阻滞或异常波形离散。随病情发展，复合肌肉动作电位波幅可以明显降低，传导速度也可以有轻度减慢。
➤ 感觉神经传导测定：一般正常。
➤ F波测定：通常正常。当肌肉明显萎缩时，相应神经可见F波出现率下降，而传导速度相对正常。
（2）同芯针肌电图检查
下运动神经元病变的判断主要通过同芯针肌电图检查，肌电图可以证实进行性失神经和慢性失神经的表现。
➤ 进行性失神经的表现：主要包括纤颤电位、正锐波。当所测定肌肉同时存在慢性失神经的表现时，束颤电位与纤颤电位、正锐波具有同等临床意义。
➤ 慢性失神经的表现：①运动单位电位的时限增宽、波幅增高，通常伴有多相波增多；② 大力收缩时运动单位募集减少，波幅增高，严重时呈单纯相；③ 大部分ALS可见发放不稳定、波形复杂的运动单位电位。
当同一肌肉肌电图检查表现为进行性失神经和慢性失神经共存时，对于诊断ALS有更强的支持价值。在某些肌肉可以仅有慢性失神经表现，而无纤颤电位或正锐波。如果所有测定肌肉均无进行性失神经表现，诊断ALS需慎重。肌电图检查有利于早期ALS的诊断，有研究显示，ALS患者早期出现斜方肌自发电位的比例较高。
（3）运动诱发电位
有助于发现ALS早期的上运动神经元病变，但敏感度不高。有研究显示，经颅磁激运动诱发电位是判定皮质运动神经元兴奋性的神经电生理方法，皮质兴奋性异常可能是ALS的早期特征。
神经影像学检查
虽然在ALS，MRI检查可以发现锥体束走行部位的异常信号，但影像学检查不能提供确诊ALS的依据，但有助于ALS与其他疾病鉴别。
ALS诊断的基本条件 ：
➤ 病情进行性发展；
➤ 临床或神经电生理证实有下运动神经元受累的证据；
➤ 临床查体有上运动神经元受累的证据；
➤ 排除其它疾病。
ALS国内外两种诊断标准表2。
表2
颈椎病
➤ 延髓不受累及；
➤ 颈椎病往往伴有感觉异常和尿便障碍。颈椎MRI异常改变的程度，脊髓是否受压，髓内有无变性信号，也是鉴别诊断的重要依据；
➤ 针肌电图符合根性分布的神经源性损害，胸锁乳突肌、胸段脊旁肌正常。
肯迪尼病（KD）
KD与ALS鉴别诊断见表3。
表3
平山病
➤ 又称青少年上肢远端肌萎缩症，主要症状表现为一侧或双侧手及前臂无力，单侧多见，但平山病手部肌肉萎缩进展缓慢，多数是自限性，以小肌肉（大小鱼际肌、骨间肌）显著，主要累及C7，C8，T1水平。不会出现上运动神经元受累体征。通常肌电图检查显示萎缩肌呈神经源性损害。
➤ 屈颈位颈椎MRI表现为颈髓前移，变平，硬脊膜外腔增宽并可见异常流空信号。
多灶性运动神经病（MMN）
ALS与MMN早期均可表现为局限性的肌肉萎缩无力，如何鉴别？
➤ MMN病程发展更为缓慢，多年后症状可仍较局限；
➤ 节段性运动神经传导测定发现传导阻滞是MMN的特点，针极肌电图在临床未受累肌肉往往正常，与ALS所表现的广泛性失神经和神经再生不同；
➤ MMN静脉注射免疫球蛋白有效。
FOSMN综合征
➤ 口周、鼻周或口腔内感觉异常是 FOSMN的首发特征性症状。逐渐出现延髓肌麻痹，上肢肌无力和萎缩。颈部肌肉无力以伸肌为主，所以有垂头现象；
➤ 面部感觉障碍可先于运动症状数年出现，这提示对于所有表现为中枢性三叉神经感觉异常的患者，均应考虑 FOSMN可能；角膜反射减退或消失，可通过瞬目反射进一步证实；
➤ 可出现V、VII对颅神经支配肌肉萎缩，表现为“狰狞”面容；
➤ 尽管 FOSMN主要为下运动神经元受累症状，少数患者可出现上运动神经元损害的体征。
副肿瘤性ALS
➤ 神经系统临床症状体征可以与ALS患者完全相同，但是患者体重下降往往较明显，全身检查可以发现恶性肿瘤。肿瘤及时切除后，部分患者症状可以改善；
➤ 对于老年患者，尤其需要注意筛查，排除合并肿瘤的可能性。
此外，ALS还需要与ALS叠加综合征、重症肌无力等疾病鉴别。
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