Brugada综合征：是什么？为什么？怎么办？细说心电图
1992年，Brugada两兄弟报道了一组家族遗传性疾病，其临床特点包括特征性心电图和高猝死风险的室性心律失常，1996年由严干新和Antzelevitch两位电生理学家命名为"Brugada综合征"。
作为上个世纪最后一个被命名的临床心脏综合征，Brugada综合征的认识取得了较大的变化。2002年和2005年， 曾发布过两次专家意见，对Brugada心电图的诊断标准达成共识。2012年，再次发布了专家意见，对Brugada心电图的新诊断标准达成共识。
认识历史
Brugada心电图长期以来被认为是一种正常变异。早在1953年和1975年Osher及Calo等人就分别注意到右束支传导阻滞及相关的右胸导联的ST 段抬高的心电图征象，但当时认为是由心肌损伤所致。
上世纪八十年代，东南亚青年人群中一种「睡眠死亡」及「夜间猝死综合症」引起了人们的重视。1986年，Pedro Brugada医生在一个反复晕厥的3岁波兰男孩身上，看到了上述心电图表现。患儿姐姐也有类似心电图及临床特征。
图1 患儿及其姐姐心电图改变
1992年，Brugada兄弟在JACC上发表了关于此类心电图异常的第一组病例，描述了8例心脏性猝死患者，其心电图显示“右束支传导阻滞”，QT间期正常伴胸前导联V1~V3持续性ST段抬高，无电解质紊乱、心肌缺血及明显结构性心脏疾病。但是当时他们对该病症发生心脏性猝死机制并不清楚。
图2 Brugada兄弟最早发表的病例报道
1993年Sumiyoshi提出Brugada 兄弟提出的这一综合征是突发性室颤的一种亚型；同年意大利多位学者认为这一综合征属于致心律失常性右室心肌病（ARVC）的初始型或隐匿型，揭开了这一疾病认知争议的先河。Brugada兄弟加入论战阵营，认为这种疾病并没有心脏结构异常，所以和ARVC是两个不同的概念。
图3 Naccarella发表评论文章，称上述心电图改变，实际上就是ARVC的隐匿或者早期改变，并不是一种新的临床综合征
图4 作者发表简洁回信：亲，不要混淆概念……
其后，类似的报道逐渐增多，1996 年，华人学者严干新教授在一篇文章中探讨了心电图上J波的细胞学基础，并首先以Brugada 兄弟之名来为这一综合征命名。
这一综合征被提出后， Martini 开始宣称其才是最早的发现者，并表示他们在1989 年就已经描述了这一综合征。查阅其当年的文章，可见其报道中仅有两例患者具备类似心电图改变，其患者心肌细胞活检，可见明显的心内膜纤维化，所以可能仍然是心肌瘢痕有关。
图5 Martini在1989年所报道的6例患者心电图汇总
分类及心电图标准
2002年首个关于Brugada 综合征的有国际影响的研讨会召开，从基础研究、基因层面、诊断的补充及电生理等方面进行了讨论，并首次展示了该综合征等心电向量图，同时也讨论了该综合征的体育运动和治疗的指南。2005年这一专家共识得到修订，两次共识将Brugada心电图改变分为三型。
1型为穹窿型，表现为ST段抬高≥2 mm，随后是倒置的T波；
2型为马鞍型，表现为ST 段抬高≥2 mm，抬高的ST段逐渐下降，最低点≥1 mm，随后是正向或双向的T波；
3型表现为右胸导联ST段抬高<1 mm，马鞍型或穹窿型。
图6 三种类型Brugada综合征的心电图特点
随着认识伸入，人们发现，上述标准中的2型和3型心电图之间形态差异很小，药物激发试验能使3型变为2型心电图，对于预后判断和危险分层没有意义。基于此，2012年最新专家共识中，将原2型和3 型合并，并对右胸导联上的心电图给出了更为细化的形态学标准和新的量化诊断标准。
1型为穹窿型，心电图详细特征如下。①在QRS终末部位，ST段快速上升，抬高≥2 mm，然后ST段呈凹面向上或直线型缓慢下降，也有少数穹窿型的ST段抬高在l~2 mm之间；②无明显的r'波；③最高的抬高部位不对应J点部位；④抬高的ST段在40 ms处，高度下降至≤4 mm；⑤ST段抬高的最高点在>40 ms但<80 ms处；⑥继以负向而对称的T波；⑦QRS时间长于右束支阻滞，V1和V6导联形态不匹配。
图7 Brugada综合征1型心电图改变
2型为马鞍型，心电图详细特征如下。①r'波抬高（通常与J点不对应）≥2 mm；②r'波的降支与ST段的起始重叠（不易识别）；③ST段抬高的最小值≥0.5 mm；④V2导联上ST段后继以正向T波，V1导联上T波形态多变；⑤r'波形态特征对于鉴别诊断十分有用；⑥QRS时间宽于其他原因引起V1导联上出现r'波的QRS时间，V1和V6导联形态不匹配。
图8 Brugada综合征2型心电图改变
其他心电图标准
①Corrado指数：V1和V2导联上高耸的QRS-ST（STj）和ST80的比值。Corrado指数>1为阳性，为Brugada心电图改变；指数<1，提示其他原因引起V1导联上出现r'波；
图9 Brugada综合征及早期复极Corrado指数计算示意图
②β角：S波的上升支与r'波降支之间的夹角，β角>58°为Brugada心电图改变；
③r'波三角：高耸的r'波最高点之下5 mm处的底线，底线>3.5 mm为Brugada心电图改变。
图10 Brugada综合征β角及r'波三角底线测量示意图
右胸前导联向上移动至第2或第3肋间隙，或者使用双极胸导联可增加检出这些异常的敏感性。左侧胸导联S波增宽是RBBB的特征，但是大多数BS患者无这种特征。
Brugada模式与综合征
并非所有具备上述心电图改变的患者，均可以诊断为Brugada综合征。其实只有1型Brugada心电图有较强的诊断意义，2型Brugada心电图不能作为诊断依据。
如患者表现出自发或药物诱发的1型心电图特征，并有以下条件之一者，即可确诊Brugada综合征，①家族史：家族成员心脏猝死<45岁或亲属中有1型心电图者；②心律失常相关的症状：晕厥、夜间濒死样呼吸；③心律失常：多形性室性心动过速或心室颤动。若患者无上述临床表现，仅有心电图异常，则认为刺死患者猝死风险较低，仅诊断为Brugada模式，而非Brugada综合征。
发病机制
许多不同的致病因素可能导致了这类临床表现，包括右室畸形、心肌钠通道的SCN基因突变、自主神经张力、发热以及可卡因和某些精神药物的使用。虽然遗传性因素占重要地位，但与之有关的基因突变，其实可以在很多心肌病和离子通道疾病中存在。
图11 与Brugada综合征相关的基因突变，实际上这些基因突变也见于其他离子通道疾病
钠通道基因突变：钠通道的缺陷减少了钠离子的内向流动，从而缩短了正常动作电位的持续时间。右心室流出道的心外膜有一明显而短暂的外向离子流，称为Ito，它在钠离子内流减少的情况下导致动作电位明显缩短。钠通道异常与ST段抬高之间的关系尚不完全清楚。心室肌包括至少3种在电生理上存在差异的细胞类型：心外膜细胞、心内膜细胞和M细胞。BS患者在右胸前导联出现ST段抬高和T波倒置的原因被认为是，心外膜细胞和可能是M细胞而非心内膜细胞的动作电位发生了改变。因此产生的跨心室壁复极离散度导致跨壁电压梯度的出现；跨壁电压梯度在心电图上表现为ST段抬高，以及非侵入性心电图定位显示，跨心室壁的复极离散度仅存在于右室流出道。
微观结构异常与纤维化：BS通常不伴有结构性心脏病。标准的心脏检测，包括超声心动图、负荷试验和心脏磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)常显示无异常。然而，把BS归类为表面正常的心脏疾病可能更准确，因为一些证据显示，BS患者的心脏有轻微的结构性或微观异常，包括右室流出道的扩张以及局限性炎症和纤维化。自发性1型心电图模式患者与药物诱发性1型心电图模式患者和对照者相比，心脏MRI显示的右室流出道明显扩大，而且左右心室的射血分数也轻度降低。这些差异没有足够大，不足以帮助诊断，却提供了心脏存在轻微结构性异常的进一步证据。
室性心律失常与2相折返：在心外膜内，不应期不同的相邻心肌细胞可通过一种独特的折返类型(称为2相折返)，来产生启动持续性心律失常的触发因素(如，紧密偶联的早搏)。在钠通道缺陷的心肌细胞中，初始除极减弱(0相)，Ito的平衡作用(1相)可能更加明显。在Ito子流更大的右室流出道心外膜中，这种现象更为突出。综合效果是导致初始除极减少，由此减少了维持2相除极状态的钙通道的激活。因此，心肌动作电位的2相可被明显缩短。钠通道功能受损的细胞可能无法传播动作电位，从而导致局限性传导阻滞。然而，由于2相的缩短，这些相同的细胞比周围细胞的不应期更短，并且更早恢复兴奋性。局限性传导阻滞和不应期缩短这两者一并提供了局部折返的基础，此情况下的局部折返称为2相折返。由2相折返所致的紧密偶联室性早搏，可能会促发持续性室性心律失常。
图12 Brugada综合征及正常人动作电位的区别
自主神经张力：夜间发作的相关快速性心律失常，以及自主神经张力的药物调节所致典型心电图变化的改变，提示交感和副交感神经张力的失衡可能在发病机制中发挥重要作用。
发热：体温升高可增加Brugada心电图的检出率。
可卡因滥用：可卡因的作用类似于Ⅰ类抗心律失常药物，通过阻滞心脏钠通道产生局部麻醉作用；这可能解释了可卡因与Brugada模式的关系。
精神类药物使用：其他能阻滞心脏钠通道的药物包括过量的神经阻滞药物或三环类抗抑郁药，与一过性Brugada模式心电图相关。
药物激发试验
在Brugada 2型心电图模式患者中，使用药物后，偶尔可显露处Brugada 1型心电图模式。然而，并不是所有的Brugada 2型心电图模式患者都需要进行药物激发试验。对于有经证实的VF、多形性VT、原因不明且高度提示快速性心律失常的晕厥或者有夜间濒死状呼吸的患者，没有必要做药物激发试验。不管药物激发试验的结果如何，这些有症状患者中的大多数都会接受ICD。
对于静息心电图显示为Brugada 2型或3型心电图模式，且有小于45岁发生SCD的家族史和/或有Brugada 1型心电图改变的家族史，建议进行药物激发试验。
对于静息心电图显示为Brugada 2型或3型心电图模式，但无症状且无SCD家族史的患者，不推荐进行药物激发试验。
一些钠通道阻滞药物可用于药物激发试验，但没有证据表明哪种药物对BS的诊断更有效。不同药物的推荐剂量包括：
氟卡尼–2mg/kg，静脉给药，持续10分钟；或者400mg口服
普鲁卡因胺–10mg/kg，静脉给药，持续10分钟
阿义马林–1mg/kg，静脉给药，持续5分钟
吡西卡尼–1mg/kg，静脉给药，持续10分钟
图 13 使用阿义马林激发试验前后心电图改变
终止药物激发试验的指征包括：
出现诊断性的Brugada 1型心电图模式、
Brugada 2型心电图模式患者的ST段抬高大于等于2mm
出现室性早搏或其他心律失常
QRS波群增宽，增宽大于等于30%基线值
基因检测
BS的基因检测通常涉及SCN5A基因测序，SCN5A基因负责编码心肌钠通道的α亚基；BS基因检测目前已商业化，且该检测可有助于证实疑似诊断为BS的患者是否存在基因突变。
对于临床诊断为BS的患者，基因检测也可能用于家族性筛查和风险分层。然而，BS的基因和临床异质性限制了基因检测的实用性，因为没有SCN5A基因突变并不能排除BS，而检测到SCN5A基因突变也不能确诊BS。
因为BS是常染色体显性遗传模式伴不同的外显率，所以确诊BS患者的所有一级亲属都应进行筛查，即临床病史询问和12导联心电图检查。仅表现为Brugada综合征心电图者，不建议进行基因检查。
器械治疗
诊断为BS的患者的治疗主要集中在通过ICD终止任何室性心律失常。预防BS患者发生心律失常的初始药物治疗尝试取得的成功相对较少，所以几乎所有BS患者的一线治疗是植入ICD。然而，出现复发性室性心律失常导致ICD电击的BS患者可能需要抗心律失常药物的治疗，以降低ICD的电击频率。与BS患者不同，仅呈现Brugada心电图模式的患者不需要任何特定治疗。而射频消融是Brugada综合征患者的一个替代选择。
图14 射频消融可以改变ST段抬高模式，有助于减少室速发作
药物治疗
对于在SCA后存活的BS患者或者有被认为有室性快速性心律失常导致晕厥的病史的患者，抗心律失常药物治疗在以下两种情况中可考虑使用：
对于拒绝植入ICD的患者，或因期望寿命减少或严重共存疾病而被认为不适合植入ICD的患者，建议采用奎尼丁或胺碘酮进行初始治疗。
对于植入ICD的患者，若因复发性心律失常导致ICD电击，建议使用胺碘酮治疗，但奎尼丁也是此类患者的一种选择。
西洛他唑是一种磷酸二酯酶抑制剂，可破坏血小板聚集，它已被批准用于治疗间歇性跛行；西洛他唑可能通过介导因心率增加所致的钙离子流增加和Ito减少，从而为BS患者提供有益的效果。
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Brugada综合征（BrS）是一种遗传性疾病，患者心室结构正常但存在室颤和心脏性猝死（SCD）风险。BrS的风险分层和管理仍然是一个临床挑战。近日，发表于J Am Coll Cardiol一篇文章对BrS的定义、流行病学、临床和心电图表现、诊断和鉴别诊断、风险评估以及治疗等进行了详细的总结。
BrS概述
Brugada综合征的诊断主要依据特征性心电图表现：一个或多个右胸导联（V1-V3）ST段呈穹窿样或马鞍形抬高≥2mm，可自发或由药物激发，例如静脉注射钠通道阻滞剂普鲁卡因胺、阿义马林等。在诊断BrS之前，应排除其他引起右胸导联ST段抬高的原因。
据统计，BrS的患病率在1/5,000到1/2,000之间。在一些研究中，心电图上Brugada图形的比例在0.12%～0.8%。在所有猝死原因中，BrS占4%～12%；在心脏结构正常者的猝死原因中，BrS占20%。男性和女性的比例为8～10：1。
BrS的临床表现
由于多形性室性心动过速（PVT）或室颤（VF），BrS患者可出现晕厥、癫痫发作和夜间濒死呼吸，严重者可发生SCD。晕厥或SCD的比例范围17%～42%；然而，这一数字可能被高估了，因为很多无症状患者尚未被诊断。最近的数据显示，SCD作为首发表现者占4.6％，随访期间复发性心律失常的发生率为5％。致死性心律失常通常发生在休息或睡眠期间。
通常在成年期首次发病，SCD的平均年龄为41岁。BrS的性别差异可能与跨膜离子电流表达差异有关。
BrS的心电图表现
1型（穹隆型）：如图1 A所示，≥1个右胸导联（V1-V3）ST段抬高≥2mm，ST段穹隆型抬高，然后下降穿过等电位线，T波倒置。
2型（马鞍型）：如图1 B所示，≥1个右胸导联（V1-V3）ST段抬高≥0.5mm，通常V2导联抬高≥2mm，ST段马鞍型抬高。
β角≥58°诊断BrS 1型的预测值最高，阳性73％，阴性87％。
图1 Brugada综合征的心电图表现
图2 药物诱发Brugada综合征的心电图表现
诊断和鉴别诊断
BrS诊断需要满足心电图BrS 1型表现（自发或药物诱发），且具备相关的临床表现，例如SCD生还、PVT记录、非血管迷走性晕厥史、早发非冠状动脉SCD家族史（发病年龄<45岁）。
在诊断BrS前需要排除其他引起ST段抬高的原因，例如右心室缺血、急性肺栓塞、右室流出道机械压缩、右束支传导阻滞、左心室肥厚、漏斗胸和致心律失常性心肌病（ACM），这些疾病的心电图表现可能与1型或2型Brugada波相似。
除了钠通道阻滞剂之外，其他药物也可能诱发1型Brugada波，包括异丙酚、三环类抗抑郁药、氟西汀、锂、抗组胺药和可卡因等。
图3 BrS相关的基因
备注：其中一些基因也与其他致心律失常性疾病有关：AC，致心律失常性心肌病；DCM，扩张型心肌病；ERS，早期复极综合征；LQTS，长QT综合征；PCCD，进行性心脏传导疾病；SQTS，短QT综合征；SSS，病态窦房结综合征。
风险评估及分层
晕厥是无可争议的猝死危险因素，17％～62％的BrS患者在诊断后48～84个月会出现新的心律失常事件，可能导致猝死。大多数研究认为，晕厥和自发性1型Brugada波是预后不良的有力指标，6％～19％的患者在随访24～39个月内会发生心律失常事件。
建议进行适当的评估以排除纯血管迷走性/神经介导的晕厥，这些患者在随访期间发生室性心律失常的风险较低。发热引起的1型Brugada波，猝死风险为中等。
但对于无症状患者的风险分层，仍缺乏明确建议。无症状患者的心律失常事件发生率随着时间推移而下降，但仍不可忽略，年发生率为0.5％~1.2％，10年随访累积恶性室性心律失常发生率为12％。
一些大型前瞻性登记研究和一项近期的汇总分析支持使用电生理检查（EPS）进行风险分层，建议将心室不应期<200 ms作为BrS不良事件的预测因子。
危险因素和特定基因突变的组合可能具有预测性，例如，SCN5A突变与年轻一级亲属猝死史（年龄<35岁）。
此外，一些学者还提出了非侵入性的BrS心律失常风险标志物，例如碎裂QRS波、运动恢复期间ST段抬高、晚电位等。30%的BrS病例中存在自发的心房纤维化，与不良预后相关。10％～15％的患者存在感染和/或侧壁导联早复极图形，与心律失常事件风险相关。延长的T峰-T末端间隔也被认为是BrS风险的标志物。
其他影响不良预后风险的心电图表现包括：存在窦房结功能障碍，V2导联QRS延长≥120 ms，V6导联QRS延长≥90 ms，DI中S波≥0.1 mV和/或≥40 ms，V2导联QTc延长>460 ms，aVR征（aVR导联R波≥0.3 mV或R/q≥0.75），肢导联存在1型Brugada波，T波电交替，负荷试验恢复期ST段抬高增加，信号平均心电图存在晚电位。
BrS的治疗概要
迄今为止，BrS的治疗选择仅限于ICD或药物。预防心律失常的教育和生活方式改变至关重要，应尽可能地避免恶性心律失常的所有诱因，避免使用禁忌的药物。发热患者应积极干预。
有症状患者应植入ICD，包括SCD生还者、非迷走性晕厥、癫痫发作以及夜间濒死呼吸。对于无症状的自发1型Brugada波，应使用EPS来评估是否需要植入ICD。
部分患者可使用奎尼丁，该药能使心电图表现正常化，但副作用较多。消融也是一种可能的治疗选择，可有效控制室性心律失常。
译自：Josep Brugada, Oscar Campuzano, Elena Arbelo, et al. Present Status of Brugada Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2018; 72: 1046-1059.
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