祛痰药这么多，慢阻肺选哪种？
慢性阻塞性肺疾病是困扰很多人的顽固性疾病，祛痰剂是一类重要用药，如何正确选用呢？
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺，COPD）是一种以持续性气流受限且呈进行性发展为特征的常见病。咳嗽、咳痰是慢阻肺的重要临床特征[1]。
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祛痰剂能够有效改善COPD患者的症状，而如何选用祛痰剂也是有许多学问。
祛痰类药是一类可特异性改变黏液的黏弹性，并可促进其清除的促黏液活性药，包括N-乙酰半胱氨酸(NAC)、氨溴索、羧甲司坦、厄多司坦，这些药具有祛痰和抗氧化的双重作用。此外还有大环内酯类药物，不仅抗菌，也为黏液调节剂，可抗炎、降低黏蛋白合成。上述祛痰剂在COPD中不仅可以祛痰，还有其他作用，具体来看下[3]。
NAC、氨溴索属于黏痰溶解剂，羧甲司坦、厄多司坦属于黏痰调节剂，大环内酯类药物属于抗菌药及黏痰调节剂。
氧化应激是COPD发病机制中的主要环节，可能是COPD重要的炎症放大机制，COPD急性加重时，氧化应激进一步加重。因此，祛痰与抗氧化治疗既能直接促进排痰，通畅气道，还通过增加体内抗氧化能力，减少氧化应激损伤，对慢阻肺发挥双重的治疗作用。
气道黏液高分泌为COPD发病的重要机制之一。COPD患者黏蛋白分泌明显，黏液高分泌可致患者气流阻塞、肺功能快速下降、肺部感染和急性加重发作频率增加。因此祛痰剂对有黏痰的COPD患者可改善其通气功能。
1. 抗氧化作用的祛痰剂
目前临床上具有祛痰和抗氧化双重作用的药物主要是NAC、氨溴索、羧甲司坦、厄多司坦等。
药物 | 在COPD中发挥的作用 |
NAC | ①强力祛痰：使痰液的黏稠度降低，加强气道纤毛的摆动及清除能力。 ②抗氧化：清除氧自由基、减少脂质过氧化物的生成、维持肺组织中足够量的谷胱甘肽含量。 ③抑制肺部炎症：减轻COPD患者肺内炎症反应，减少痰中的中性粒细胞趋化因子，抑制气道上皮增生和重构，降低免疫炎症反应对肺功能的影响。 ④降低病原微生物致病性：降低流感嗜血杆菌及肺炎链球菌对口咽上皮细胞的黏着力，减少慢阻肺者急性加重率；使呼吸道流感病毒和呼吸道合胞病毒滴度下降，并抑制病毒复制。 |
氨溴索 | ①黏液调节：增加浆液分泌、增加纤毛摆动能力。还有一定的镇咳作用。 ②抗炎、抗氧化：抑制白三烯及组胺等炎性因子释放及巨噬细胞、白细胞致炎作用；减弱炎性细胞的过氧化代谢等。 ③抗菌效果：增强阿莫西林、阿莫西林-克拉维酸、红霉素等药在肺部的分布浓度，提高抗菌药的抗菌疗效。 ④协同作用：与β2肾上腺素受体激动剂、茶碱等支气管扩张剂合用有协同作用。 |
羧甲司坦 | ①祛痰：降低痰液黏滞性、增加黏膜纤毛清除率。 ②抗炎和抗氧化：降低炎症因子合成，减轻自由基对肺的损伤。 ③抗感染：抑制肺炎链球菌对咽部上皮细胞的附着。 |
厄多司坦 | ①祛痰：降低痰液黏度，改善气流阻塞，并起到止咳作用。 ②抗炎、抗氧化：减弱局部炎症，增强和改善抗生素对支气管黏膜的渗透作用，减少细菌的黏附；清除自由基。 |
COPD患者的气道炎症致氧化负荷加重，促使其病理生理变化。最新指南对于上述祛痰剂在COPD患者中的推荐如下：
指南推荐
《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(2018年)》[5]：
慢阻肺稳定期抗氧化剂：用抗氧化剂大剂量NAC(0.6g，2次/d)或羧甲司坦等可降低疾病反复加重的频率。
《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(实践版·2018)》[6]：
慢阻肺稳定期抗氧化剂：NAC，每次0.6g，2次/d。可引起咳呛、支气管痉挛、恶心、呕吐、胃炎等不良反应，一般减量可缓解。
《祛痰/抗氧化药治疗慢性阻塞性肺疾病中国专家共识(2015年)》[2]：
慢阻肺急性加重期抗氧化：推荐COPD加重期加用或继续使用祛痰/抗氧化药，特别是咳痰较多、痰液黏稠、痰鸣音粗大、咳痰无力者。
根据随机对照试验(RCT)的研究结果建议用NAC、羧甲司坦、厄多司坦作为COPD抗炎、抗氧化治疗药。大剂量氨溴索RCT临床研究证据太少，尚不推荐作为慢阻肺稳定期大剂量长期应用，但作为祛痰化痰疗效确切。
作为抗氧化治疗原则上要大剂量、足疗程，如NAC 1200mg/d，羧甲司坦1500mg/d，厄多司坦600mg/d，至少连续3-6个月。作为祛痰化痰治疗，上述药可减半。
2.抑制黏液高分泌的祛痰剂
COPD患者气道内产生大量黏液分泌物，可使其继发感染，并影响气道通畅，祛痰药利于气道引流通畅，改善通气功能，可用于有黏痰者。治疗药有NAC、氨溴索、羧甲司坦等。
大环内酯类药物除了具有抗菌作用外，还有抗炎效应、抑制气道黏液高分泌、免疫调节、激素节省效应、抗病毒效应，其可降低慢阻肺者急性加重的发作频率[7]。
指南推荐
《慢性气道炎症性疾病气道黏液高分泌管理中国专家共识（2015年）》：
目前尚无官方指南将大环内酯类药物作为经典的祛痰剂，但在有使用抗生素指征的慢阻肺者中可推荐使用大环内酯类药物，达到抗感染和祛痰的双重治疗目的。
《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(2018年)》：
COPD急性加重期：存在细菌感染的征象考虑用抗生素。
参考文献：
[1] 祛痰/抗氧化药治疗慢性阻塞性肺疾病中国专家共识[J].国际呼吸杂志,2015,35(16):1202-1205.
[2] 慢性气道炎症性疾病气道黏液高分泌管理中国专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2015,38(10):723-726.
[3] 药学专业知识（二）[M].北京:中国医药科技出版社,2015:043-044.
[4] 儿童呼吸安全用药专家共识:感冒和退热用药[J].中国实用儿科杂志,2009,24(6):442-443.
[5] 慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(2018年)[J].中华全科医师杂志,2018,17(11):856-867.
[6] 慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(实践版·2018)[J].中华全科医师杂志,2018,17(11):871-875.
[7] 大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识[J].中华内科杂志,2017,56(7):546-553.
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一、祛痰药物的分类
1、恶心祛痰药
此类药物口服后通过刺激胃黏膜的的迷走神经引起轻度的恶心，反射性引起气管和支气管腺体分泌增加。由于这些腺体中浆液腺占多数，可使痰液变稀，易于咳出。
这类祛痰药主要包括氯化铵、碘化钾、愈创甘油醚等。
此类药物对胃黏膜有刺激，剂量过大可引起明显的恶心、呕吐，目前临床上较少单独应用此类祛痰药，一般多用其复方制剂。
2、刺激性祛痰药
此类药物主要是一些挥发性物质，对呼吸道黏膜具有温和的刺激作用，能使黏膜轻度充血，加快局部血液循环，同时还能湿润呼吸道，通过以上作用使痰液黏稠度下降，易于咳出。
同时该类药物还有一定的消毒防腐作用，能抑制呼吸道细菌的生长。这类药物主要包括桉叶油、愈创木酚、安息香酊、松节油等。
3、黏液溶解性祛痰药
该类药物能激活蛋白水解酶，使黏痰中的黏多糖纤维分解，或抑制黏液腺、杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，同时分解黏蛋白，从而使痰液的黏度降低，易于咳出。
该类药物主要包括溴己新、乙酰半胱氨酸、氨溴索、脱氧核糖核酸酶、糜蛋白酶等。此类药物在临床上应用较为广泛。
二、常用祛痰药物介绍
1、溴己新
该药能使痰液中酸性糖蛋白的多糖纤维裂解，使呼吸道黏液腺和杯状细胞合成酸性糖蛋白减少，从而降低痰液黏稠度，易于咯出；还能刺激黏膜反射性增加支气管腺体分泌，使痰液稀释。
溴己新常用于急慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿等伴有痰液粘稠咳出困难者。由于本品对胃黏膜有刺激性，可引起恶心、胃部不适等，溃疡病患者慎用。
2、氨溴索
氨溴索可以说是临床上最为广泛的一类祛痰药物，氨溴索为溴己新的活性代谢产物，在作用机制方面有和溴已新相似的一面，但氨溴索同时具有溴己新所没有的“独门招数”：
能促进肺表面活性物质的形成，调节痰液中浆液与黏液的分泌，降低痰液黏稠度，促进纤毛运动，使痰液咳出。
作用强度方面，氨溴索的祛痰作用比溴己新更强。另外氨溴索与阿莫西林、头孢呋辛、红霉素等抗菌药物合用时，可增加这些药物在肺部的分布浓度，提高抗菌疗效。
在临床中氨溴索常用于伴有黏痰难以咳出的急、慢性支气管炎，支气管哮喘等疾病的治疗，其不良反应主要为消化系统症状。
3、乙酰半胱氨酸
此药物具蒜臭味，其分子中含巯基，可使痰液中糖蛋白多肽链的二硫键断裂，使糖蛋白分解，黏痰液化；同时对脱氧核糖核酸也有裂解作用。因此其对白色黏痰或脓痰均能起溶解效应，使痰液黏稠度下降，易于咯出。
目前认为其药理机制还涉及了有效的抗炎和抗炎性损伤作用，以及抗脂质过氧化作用。
该药适用于大量黏痰阻塞气道不易咯出的情况，应用该药时应注意其特殊气味并对呼吸道有刺激性，可引起恶心、呕吐和呛咳等，有时会导致支气管痉挛，因此支气管哮喘患者慎用，另外消化性溃疡患者也应慎用。
4、羧甲司坦
该药又名羧甲半胱氨酸，作用机制与乙酰半胱氨酸相似，同时该药还具有促进受损的支气管黏膜修复的作用。
该药的特点是没有特殊气味，起效快，口服4小时后即可见明显疗效。
该药临床上用于慢性支气管炎、支气管哮喘等引起的痰液黏稠、咳痰困难、气道阻塞等，还可用于防治术后咳痰困难和肺炎并发症。关于不良反应，同样是消化性溃疡患者慎用。
5、桃金娘油
该药为桃金娘科植物桃金娘中提取的挥发油，具有溶解黏液、促进分泌作用。还可以增强纤毛运动，促进痰液排出。
此外，还有一定的抗炎作用，能通过减轻支气管黏膜肿胀而起到舒张支气管的作用，临床上常用于急慢性支气管炎、鼻窦炎、慢性阻塞性肺病的祛痰治疗，也可在支气管造影术后使用，以促使造影剂的排出。
三、祛痰药物的合理选用
在临床中，祛痰药物要根据病人的具体病情来选用。
①在呼吸道炎症的初期多选用恶心性祛痰药或含有该类祛痰药的复方制剂。
②对于慢性阻塞性肺病患者，应优先考虑选用黏液溶解性祛痰药，如氨溴索、乙酰半胱氨酸。
③合并细菌感染时，脓痰中成分多为脱氧核糖核酸，宜用乙酰半胱氨酸。
④各种原因引起的黏痰不易咳出也多选用黏液溶解性祛痰药，如盐酸溴己新、氨溴索等。
⑤手术后咳痰困难和气管切开后黏痰不易吸出者，可选用乙酰半胱氨酸等黏液溶解性祛痰药作为应急给药。当然在选用各类药物时还要注意其不良反应和禁忌人群。
祛痰药物只是慢性阻塞性肺病、肺炎、支气管扩张等呼吸系统疾病治疗的一个方面，同时还要联合其他多种药物，因此在应用祛痰药物时还要注意一些合并用药的问题。
➜ 首先，应用祛痰药物时避免同时使用强力镇咳药。
祛痰药通过溶解和稀释黏痰，增强纤毛的运动促进痰液的排出。使用强力镇咳药在抑制咳嗽的同时，使得痰液无法咳出，无法达到祛痰的疗效。但对于剧烈咳嗽患者，需用镇咳药进行控制。
➜ 其次，应注意与抗生素类药物合用时的相互作用。
合并细菌感染的呼吸系统疾病需应用抗生素类药物进行治疗，如果此时合并使用祛痰药物，要注意可能产生的药物相互作用。
在选用祛痰药物时，应保证抗生素的抗菌疗效。如乙酰半胱氨酸可降低青霉素类和头孢类药物的活性，因此应避免同时使用，必须要使用时可考虑间隔给药。
当然某些祛痰药物与一些抗生素连用时可以提高抗菌效果，如盐酸氨溴索可增加阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾、头孢呋辛、红霉素等药物在肺部的分布；盐酸溴己新能增加支气管分泌液中四环素的浓度；氯化铵能增强青霉素和四环素的抗菌作用等。
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