慢阻肺患者如何使用吸入性糖皮质激素？柳叶刀编委这样说！
就在本文即将发稿之际，GOLD指南2019版发布，编委成员对ICS的态度与Cazzola教授不谋而合：对于有急性加重史慢阻肺患者应当首选含ICS的治疗方案。
Mario Cazzola教授
现任意大利罗马Tor Vergata大学呼吸医学名誉教授，曾获得2015年欧洲呼吸学会（FERS）终身成就奖。他在慢阻肺领域发表了大量文章，据专业网站expertscape统计，Cazzola教授发表的“bronchodilators agents”相关文章排名在所有专家学者中位居第一，“COPD”相关文章排名第二。
《肺病药理与治疗》主编，《呼吸内科和呼吸研究》副主编。千名医学家（F1000Prime）呼吸药理学部门主管，《柳叶刀·呼吸医学》、《Drugs》、《Respiration》、《COPD》、《国际慢阻肺杂志》和《NPJ初级保健呼吸医学》编辑委员会成员。
11月5日，意大利罗马Tor Vergata大学呼吸医学名誉教授、英国GKT 生物医学科学学院Sackler 肺药理学研究所Mario Cazzola教授受邀来到中国佛山、深圳、福州、成都、重庆、上海多地巡讲慢性阻塞性肺疾病（简称：慢阻肺，COPD）治疗用药的临床经验，与众多中国呼吸科临床医生分享慢阻肺治疗的国际前沿观点，并接受了医学界传媒的采访（见图1）。
图1：医学界记者采访Mario Cazzola教授现场照片
目前，吸入性糖皮质激素（ICS）的应用已经成为慢阻肺急性加重期患者治疗的焦点难题。Cazzola教授在采访中指出，基于目前的研究可以知道所有慢阻肺患者均不应使用ICS这一说法显然是不对的，我们要关注的应该是哪些慢阻肺患者可以从ICS中获益。慢阻肺急性加重期的患者可根据实际情况选用ICS进行较长时间的治疗，尤其是对于合并有糖尿病等慢性疾病的患者，使用ICS治疗比使用全身激素治疗相对安全；但长期使用该药一定要定期监测患者病情变化，如有激素相关副作用出现可及时调整用药方案。
采访中当记者提及慢性阻塞性肺病全球倡议（GOLD）2019公布在即，Cazzola教授表示：“Let’s wait and see”，期待新GOLD指南会发布关于ICS治疗慢阻肺方面的内容。就在刚刚，GOLD指南2019版于医学界呼吸频道即将发稿之际发布，编委成员对ICS的态度与Cazzola教授不谋而合：对于有急性加重史慢阻肺患者应当首选含ICS的治疗方案。2017年之前ICS的撤药相关研究十分有限，但2018年发表的四项新研究和Cazzola教授即将发表的系统回顾和荟萃分析研究从不同方面评价了ICS治疗慢阻肺的重要性，这对指导临床治疗有一定的帮助。
一
慢阻肺患者的抗炎治疗离不开吸入性糖皮质激素（ICS）
慢阻肺是一种较为常见的慢性呼吸系统疾病，近年来其发病率和病死率都居高不下，患者人群极为庞大。慢阻肺已然成为严重影响居民健康和生活质量的全球性公共健康问题，这给临床诊疗带来了极大的挑战。
慢阻肺的发病机制主要是不同炎症细胞、细胞因子和炎症介质参与了慢性气道炎症。Cazzola教授强调：“ICS是抑制气道黏膜炎症最有效的药物之一。慢阻肺患者长期应用ICS治疗可改变细胞外基质的组分，同时肺功能也有所改善，这提示长期应用ICS治疗能改善患者的远期预后。”
二
Mario Cazzola教授建议有急性加重史慢阻肺患者优选三联治疗 (ICS/LABA/LAMA)
Mario Cazzola教授（见图2）在采访中指出：
1. 包含ICS的治疗方案(ICS/LABA, ICS/LABA/LAMA)较LABA/LAMA明显降低了急性加重和全因死亡率；
2. 慢阻肺患者撤用ICS可能会导致FEV1降低和急性加重增加, 特别是血嗜酸性粒细胞高的患者表现更为明显；
3. ICS导致的肺炎风险仅见于氟替卡松，并未在布地奈德等其他ICS的三联治疗中出现。
图2：Mario Cazzola教授
Mario Cazzola教授建议临床医生，对于有急性加重史慢阻肺患者应当选用含ICS的治疗方案，如果所在地区治疗药物已上市，优选三联治疗 (ICS/LABA/LAMA)。否则优先选用 ICS/LABA ，是否需要联合LAMA取决于患者支付能力；而对于无急性加重史的慢阻肺患者，推荐优选LABA/LAMA，如果病情无法控制则可升级至三联治疗(开放或复合制剂)（见图3） 。
图3：Mario Cazzola教授的建议
三
重磅研究解读ICS治疗慢阻肺的效果
Cazzola教授在采访中告诉记者，2018年发表了四项大型随机对照试验，从不同角度对比评估了包含ICS的治疗方案和双联支气管扩张剂治疗方案（LABA/LAMA）在慢阻肺治疗中作用。
1. KRONOS研究：含有ICS的治疗方案可以明显降低慢阻肺患者急性加重的风险
该研究是一项发表于《Lancet Respir Med 2018》的大型随机对照试验，入组1902名患者，选用的ICS制剂为布地奈德。
结果提示：相比于不含ICS（布地奈德）的治疗方案，含有ICS的治疗方案能明显降低急性加重风险，高达52%，且有统计学差异（p<0.0001）；而相比于LABA/LAMA方案，ICS/LABA降低急性加重风险只在数值上下降41%，是否存在统计学差异需要进一步研究证实。
2. IMPACT研究：含有ICS的治疗方案（ICS/LABA或三联）显著降低慢阻肺患者急性加重风险及全因死亡率
该研究发表于《N Engl J Med 2018》杂志，是一项随机、双盲、多中心大型临床试验，入组10355名患者，旨在研究对比干粉剂FLU（氟替卡松糠酸酯）/VI（维兰特罗，属于LABA）/UMEC (umeclidinium，属于LAMA)三联治疗与FLU/VI 和VI/UMEC的疗效和安全性。
结果显示：与LABA/LAMA相比，含有ICS的治疗方案可以显著降低慢阻肺患者的死亡率（p=0.01、p=0.02）；而与ICS/LABA、LABA/LAMA相比，三联疗法显著改善SGRQ评分，具有统计学差异。
3. TRIBUTE研究：三联治疗方案可以降低中、重度慢阻肺患者急性加重的风险
该研究发表于《 Lancet 2018》，是一项历时52周的大型随机、双盲、多国、多中心临床试验。目的是为了比较BDP（丙酸倍氯米松）/FF（福莫特罗）/GP (格隆溴铵) pMDI（加压计量吸入器）和IND（茚达特罗）/GP DPI（干粉吸入器）治疗对中、重度慢阻肺患者的作用。
结果显示：相比于LABA/LAMA，使用ICS/LABA/LAMA三联治疗显著降低了中、重度慢阻肺患者急性加重的风险（p=0.043）。
4. SUNSET研究： ICS（氟替卡松）撤药后，IND（茚达特罗）/GP（格隆溴铵）与三联疗法FP（氟替卡松）/SAL（沙美特罗）+TIO（噻托溴铵）相比，肺功能FEV1谷值自基线降低幅度更大
该研究发表于《 Am J Respir Crit Care Med 2018》，是一项撤除ICS的随机、双盲、双臂、平行组实验设计，评估了在有急性加重≤1次患者中，接受三联治疗方案≥6月。ICS撤药后，分析对比IND/GP与开放三联疗法FP/SAL+TIO在肺功能方面的非劣效性，以“FEV1谷值自基线变化，下降不超过-0.05L（-50mL）”为首要标准。
结果显示：ICS撤药后，IND/GP与三联疗法FP/SAL+TIO相比，FEV1谷值自基线的变化平均减少26mL，显著高于三联治疗方案的降低幅度（95%CI：-53mL~1mL），且超过了非劣效性界值。
那么，ICS/LABA/LAMA三联治疗又会给慢阻肺患者带来什么影响呢？
Cazzola教授即将发表的系统回顾和荟萃分析研究采用三联治疗方案对比单药和双联长效支气管扩张剂治疗慢阻肺。结果发现：在中、重度慢阻肺患者急性加重风险方面，ICS/LABA/LAMA 显著优于LABA/LAMA和单一长效支气管扩张剂，有统计学差异；FEV1谷值自基线变化方面，ICS/LABA/LAMA显著优于LABA/LAMA和单一长效支气管扩张剂，有统计学差异；治疗中包含布地奈德不会增加肺炎总体风险（见图4）。
图4：Cazzola教授的系统回顾和荟萃分析研究指出 ，包含布地奈德治疗方案不会增加肺炎总体风险
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