轻松诊断遗传性远端肌病
肢体远端无力的诊断和鉴别诊断有哪些？如何根据腿部前部和后部受累程度进一步缩小范围？相关的基因检测又有哪些？最新一期Neurology杂志（1月29日）临床推理病例给我们展示了很好的远端肌病诊断流程，一起学习一下吧
患者为40岁白人女性，因“进行性小腿和手部无力15年”就诊。起初，其腿部无力呈不对称性；难以脚尖站立并随后出现双足下垂。多年后，患者难以从坐姿站起并出现爬楼梯困难；随后双膝屈曲呈跪姿。患者为发型师，但因手部无力（使用剪刀困难）于2年前停止工作。发病以来，上述症状进展隐匿，无症状波动。
患者的既往病史无殊，无药物服用史。进一步病史询问显示视觉、吞咽、构音、疼痛、僵硬、感觉及肠/膀胱功能无明显异常。患者否认呼吸困难、肌痛、运动不耐受或肌红蛋白尿。童年发育正常。父母非近亲结婚，无明显神经或肌肉疾病家族史。
体格检查显示身材矮小及身体瘦弱；无痛苦面容，呼吸频率正常；精神状态正常；颅神经检查正常；言语清晰，抬腭对称。
运动系统检查显示腿部远端肌容积减少，包括小腿和胫骨前肌；手臂和腿部肌张力正常；未见肌束震颤；敲击未见肌强直；颈部屈肌肌力4/5级；四肢肌力见表1：① 未见不成比例的大脚趾无力，双腿不能完成单腿抬高；② 除右侧髌骨和跟腱反射外，反射均为3+。感觉均为正常；协调性正常；步态检查显示跨阈步态。
思考：
1. 定位诊断如何？
2. 此时建议进行何种检测？
该患者似乎具有长期潜在的进行性纯运动综合征，主要包括上肢远端肌肉和腿部近端和远端肌肉。纯运动症状的存在有利于定位于运动神经元、运动神经、肌肉或神经肌肉接头。这种无力似乎并不是严格意义上的神经根性病变，并且无明显上运动神经元的体征。
从前角开始，需考虑的是肌萎缩侧索硬化症（ALS）。经典的ALS不太可能，因为无明显上运动神经元病变的表现。ALS的进行性肌萎缩变异也不太可能，因为临床过程非常长且没有延髓受累、痉挛和肌束震颤[1]。应考虑长期缓慢进展性运动神经元疾病，如成人发病的脊髓性肌萎缩症（SMA）。SMA通常表现为对称的近端无力为主，但患者的肌无力伴反射保留/活跃与SMA不一致。但是，应该记住SMA以远端无力为主[2]。
运动神经病如多灶性运动神经病（MMN）常常表现为远端为主的无力，并且可能在数年内缓慢发展。腿部起病的MMN很罕见[3]。其次，MMN的无力通常符合单神经分布，但该患者非如此。以运动为主的慢性炎症性脱髓鞘神经病有可能，但患者通常会有感觉受累，而且常见深腱反射消失[1]。
神经肌肉接头疾病，如重症肌无力，通常累及面部和延髓肌，近端无力明显于远端无力，无肌肉萎缩，有一定程度的症状波动[1]。
此外，几种肌病可表现为远端无力，如肌强直性营养不良、面肩肱型肌营养不良症（FSHD）和遗传性远端肌病。手臂远端无力与小腿近端无力的组合需考虑散发性包涵体肌病（sIBM），但该病在50岁以下非常罕见，并且通常可见手指屈肌无力[4]。
患者进行了相关检查。颈椎、胸椎和腰骶椎MRI平扫正常；常规生化包括肌酸激酶（CK）为正常；包括GM1抗体、红细胞沉降率、C反应蛋白、抗核抗体和促甲状腺激素在内检查为正常；电生理检查显示右臂和右腿常规神经传导正常；肌电图显示1+纤颤电位、低波幅、短潜伏期、多相运动单位电位伴右臂和腿部早期募集；无肌强直放电。
思考：
1. EMG结果对定位有何指导意义？
2. 还要进行哪些检测？
EMG结果与肌病一致并且有效地排除了神经病变。虽然在神经源性过程中可见纤颤电位，但需注意的是由于节段性坏死和肌纤维分裂可导致肌病去神经支配，进而引起肌纤维从近端分离。
患者的诊断与肌病最为一致，从小腿前部远端无力开始，导致早期足下垂，然后逐渐进展，累及下肢近端和上肢远端。强直性肌营养不良1型是成人中最常见的远端无力为主的遗传性肌病，但由于多种原因，该患者不太可能。首先，患有这种肌病的患者具有特殊面容，并且临床检查和EMG会显示肌无力，但患者未见上述表现。当指长屈肌和伸膝受累时需考虑sIBM，但该病通常见于老年患者。FSHD可以从腿部远端开始并且为非对称性，但通常累及肩胛骨和近端手臂肌肉，大约90％的病例累及面部[5]。
患者同意进行左侧股外侧肌肌肉活检和基因检测（图1）。心电图和超声心动图为正常。远端肌病谱基因测试为阴性。
图1 患者的组织病理学特征。肌肉活检光镜（A和B）和电镜（C和D）图片。A：H＆E染色显示纤维大小改变、肌内膜（白色箭头）和脂肪组织（绿色箭头）增加，但炎症很少。黑色箭头显示的是镶边空泡。B：具有p62和TDP-43阳性包含物的镶边空泡（黑色箭头）。C：10-15nm的核内颗粒状和丝状内含物（白色箭头）。D：含有管状内含物的镶边空泡（红色箭头）。未见蛋白质聚集体、SDH / COX染色比例失调和破碎红纤维，并且主要组织相容性复合物没有广泛表达。
思考：
1. 结合临床表现和活检结果，诊断是？
2. 活检结果显示镶边空泡有何重要意义？
远端肌病主要是遗传性肌病，导致手臂和小腿远端无力和萎缩[4,5]。散发病例可能无家族史。有些基因与导致肢体肌营养不良的基因共同等位[5]。远端肌病也包括许多肌原纤维肌病。肌原纤维肌病通常具有全身症状，包括心脏和呼吸受累[5,6]。
大多数远端肌病从腿部开始并且主要累及前部或后部，且有很大一部分是重叠的。由于人口基因突变问题，一些肌病具有地区特异性。CK通常对诊断没有帮助，通常为正常或仅略微升高，但Miyoshi （dysferlinopathy）例外，该病通常具有非常高的CK。MRI可以用于缩小基于受累肌肉的鉴别诊断[4,6]。如果怀疑特定的遗传因素，应在肌肉活检前进行基因检测。在选择要测试的基因时，应仔细考虑家族史、种族、发病年龄和发病部位。如果遗传鉴别诊断非常广泛，则首先需要进行肌肉活检。
该患者在症状出现时年龄较小，从远端开始，小腿肌无力前部>后部。遗传性远端肌病更可能产生这种模式，包括遗传性包涵体肌病（hIBM），Laing肌病（MYH7突变）和一些肌原纤维肌病。Laing肌病（MYH7突变）通常表现为拇长伸肌和踝关节背屈的不成比例无力，通常会产生一种“大脚趾悬挂”的特征。但该患者MYH7检测正常，排除Laing肌病。
镶边空泡也可见于sIBM，但非特异性且具有广泛的鉴别诊断，包括hIBM、肌原纤维肌病、Udd肌病、Welander肌病、眼咽肌营养不良和一些肢带型肌营养不良[4]。肌原纤维肌病典型的细胞质蛋白聚集在该患者中未观察到。对于该患者，镶边空泡、p62 / TDP-43免疫阳性包涵体和电子显微镜下观察到的核内包涵体的组合均与sIBM一致，但炎症程度低和未见主要组织相容性复合物广泛表达与sIBM预期的不一致。总之，远端前部为主的发作、患者年龄和活检考虑更符合hIBM[8]。但sIBM不能被排除，年轻发病且活检时炎症很少的罕见病例也有报道。
hIBM可以与sIBM区分开来，因为后者：① 通常见于年龄较大者；② 更常见的症状为吞咽困难；③ 常常涉及股四头肌；④ 不对称更常见；⑤ CK更可能升高；⑥ 并且在活检查中有更多的炎症/免疫相关变化[4,5,7]。
研究显示hIBM有几种类型[8]。Nonaka肌病（GNE突变）常见于青年患者，常累及远小腿远端前部，常为对称性，很少累及股四头肌[5]。CK通常正常。Desminopathy肌病表型差不对，但其也是一种肌原纤维肌病，具有特征性的活检结果，包括细胞质结蛋白（desmin）聚集（未见于该患者）。在该患者中，基因检测3种已知会导致hIBM的基因（desmin、GNE和VCP）均为阴性。新的hIBM突变经常被发现并且基因治疗在不久将来得到发展[8-10]。临床医生应该了解最相关的基因检测以助准确诊断（图2）。
图2 遗传性远端肌病的临床诊断流程。强直性肌营养不良1型（图中未显示）是成人肌病的最常见原因，表现为远端无力起病，应在所有病例中予以考虑。除了Miyoshi、anoctamin 5（ANO5）肌病、nebulin（NEB）和telethonin之外，大多数肌病都是常染色体显性遗传或散发性。结蛋白（Desmin）和αβ crystallin (CRYAB)肌原纤维肌病可以是显性或隐性遗传。除Miyoshi和ANO5肌病外，大多数远端肌病肌酸激酶（CK）正常或轻至中度升高。ALS =肌萎缩侧索硬化症; DYSF = dysferlin; FILC = Filamin C; hIBM =遗传性包涵体肌病; LGMD =肢带型肌营养不良; MYOT = myotilin; OPDMD =眼咽部肌营养不良症; ZASP = Markesbery-Griggs肌病。
参考文献：
[1] Preston DC, Shapiro BE. Electromyography and Neuromuscular Disorders: Clinical-Electrophysiologic Correlations. Boston: Butterworth-Heinemann; 1998.
[2] Tizzano EF, Finkel RS. Spinal muscular atrophy: a changing phenotype beyond the clinical trials. Neuromuscul Disord 2017;27:883–889.
[3] Amato AA, Russell JA. Neuromuscular Disorders. New York: McGraw-Hill Medical; 2008.
[4] Dimachkie MM, Barohn RJ. Distal myopathies. Neurol Clin 2014;32:817–842.
[5] Pestronk A Distal myopathies. In: Washington Neuromuscular Homepage. Available at: neuromuscular.wustl.edu/musdist/distal.html. Accessed March 22, 2018.
[6] Palmio J, Udd B. Myofibrillar and distal myopathies. Rev Neurol 2016;172: 587–593.
[7] Kazamel M, Sorenson EJ, Milone M. Clinical and electrophysiological findings in hereditary inclusion body myopathy compared with sporadic inclusion body myositis. J Clin Neuromuscul Dis 2016;17:190–196.
[8] Broccolini A, Mirabella M. Hereditary inclusion-body myopathies. Biochim Biophys Acta 2015;1852:644–650.
[9] Wang H, Wu S. Novel valosin containing protein mutation in a Swiss family with hereditary inclusion body myopathy and dementia. Neuromuscul Disord 2015;25: 273.
[10] Britson KA, Yang SY, Lloyd TE. New developments in the genetics of inclusion body myositis. Curr Rheumatol Rep 2018;20:26.
医脉通编译自：David Fam, Raphael Schneider, Julia Keith and Lorne Zinman. Clinical Reasoning: A 40-year-old woman presenting with distal leg weakness. Neurology January 29, 2019 92:242-247.
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肌病诊断基础：从6个问题和6种受累肌群分布开始
通常阴性症状多见，包括无力、萎缩、易疲劳和运动不耐受。
下肢近端无力的患者下蹲、上楼、如厕、从座椅或汽车座位站起困难；
上肢近端无力的患者举物、梳头、从橱柜中取物困难；
远端无力的患者开罐、转动钥匙、演奏乐器困难，行走时容易绊倒。颅神经支配肌无力可出现吸管无力、吞咽无力、吹口哨无力、吹蜡烛无力、言语不清、眼睑下垂和复视等。
阳性症状包括肌痛、痉挛、肥大、挛缩、强直、涟漪样运动、肌丘、肌红蛋白尿等。
尽管肌痛可伴发于线粒体肌病、炎性肌病、中毒性肌病（他汀类）、感染性肌病（病毒）、内分泌肌病（甲状腺功能减退）和代谢性肌病，但有肌痛而无肌力影响者通常提示骨、关节或肌腱病变。
肌肉痉挛除见于多发性周围神经病和肌萎缩侧索硬化症外，尚见于脱水、低钠、氮质血症和肌肉水肿，而在肌病中少见。
肌肉挛缩反映了肌纤维放松不能，并且其在针极肌电图上是电静息的。
肌肉挛缩和肌红蛋白尿可见于某些代谢性肌病。
肌强直常见于强直性肌肉疾病，如强直性肌营养不良、先天性肌强直和副肌强直、周期性麻痹和甲状腺功能减退性肌病。
涟漪样运动和肌丘不常见，一旦出现则提示小窝蛋白（caveolin）基因突变所致疾病。
起病时间很重要，要注意起病是在出生时、儿童期抑或成人后。大部分先天性肌病病程进展缓慢或静止，血CK正常或轻度升高。肌营养不良、糖原累积病、线粒体肌病和炎性肌病常在儿童期或青少年期起病。强直性肌营养不良、远端肌病、炎性肌病通常在成人起病。
肌肉无力进展的速度和持续时间也能帮助区分不同肌病。获得性肌肉疾病如皮肌炎、多肌炎的进展以日、周或月来计，而很多遗传性肌病的进展以月、年来计。周期性麻痹和代谢性肌病的无力是间歇性的，而肌营养不良的无力则相对恒定进展。
遗传类型包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-性联遗传、线粒体遗传（仅母系传递）。当询问家族史时，不能简单询问家庭成员是否有肌肉问题，而要详细询问家庭成员在行走、上楼、吞咽等方面是否有问题，或是否需要辅助器具如手杖、助行器或轮椅等。
酒精、激素、他汀类药物、化疗药物均可致无力；而可卡因、酒精、他汀类药物和生肌制剂有可能会造成横纹肌溶解症。寒冷可诱发发作性强直（先天性副肌强直），而高碳水化合物饮食（对于周期性麻痹）或发热（对于肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏）可诱发肢体的无力发作。
明确是否有其他器官受累不仅可以缩小诊断范围，而且可以确保相关专科医生给予患者合适的监测和治疗。
Duchenne肌营养不良症（DMD）、Becker肌营养不良症（BMD）、Emery-Dreifuss肌营养不良、肢带型肌营养不良、线粒体肌病、杆状体肌病、糖原累积病、多肌炎和Andersen-Tawil综合征可伴心律失常和充血性心衰。酸性麦芽糖酶缺乏、线粒体肌病、多肌炎和一些肌营养不良可早期出现或有明显的呼吸功能障碍。
不同器官受累与不同疾病相关，如胃肠功能障碍与儿童皮肌炎及线粒体病，肝肿大与糖原累积病，白内障与强直性肌营养不良，皮疹与皮肌炎，早期的关节挛缩与Emery-Dreifuss肌营养不良，周围神经病与HIV感染、化疗药，肿瘤与皮肌炎、坏死性肌病等。
注意：尽管肌病本身可致残甚至致死，但对于绝大部分患者来说，其他器官受累往往是最终的致死原因。因此，在肌病患者的治疗中，其他专科医生，特别是心内科和呼吸科医生的参与至关重要。
不同肌病有其不同的最初受累肌群，这些肌群包括眼肌、咽喉肌、面肌、呼吸肌、躯干肌、肢体近端肌群或远端肌群。通常，这些肌群中的一组以上会受到影响。确定受累肌群分布可明显缩小鉴别诊断范围。仔细查体可将患者的无力归于以下6种不同的肌群受累方式之一。
肌无力的分布类型：(a)近端；(b)远端；(c)上肢近端和下肢远端；(d)下肢近端和上肢远端；(e)眼睑下垂；(f)躯干肌。
1. 四肢近端无力
“肢带型”是大部分临床医生考虑为肌病的类型，其最常见也最没有特异性。皮肌炎、多肌炎和大部分肌营养不良均表现为此种类型，先天性、线粒体、肌原纤维、内分泌、代谢性和中毒性肌病也多表现为此种类型。
然而，病史可帮助缩小诊断范围。炎性肌病常为急性或亚急性起病；出生既存在肌无力，则提示先天性肌病；一个Gower征阳性的6岁男孩很有可能是Duchenne肌营养不良症；近期有服用降脂药史的患者，则可能为中毒性肌病。
2. 四肢远端无力
该类型表现为踝背屈或跖屈无力，腕、指无力，或不同肌群受累的组合。在远端肌病中，Nonaka、Laing和Miyoshi远端肌病在儿童或青年起病，Markesbery-Griggs、Welander和Udd远端肌病在中年或老年起病。肌原纤维病或强直性肌营养不良也可存在明显的远端肌无力。
3. 上肢近端和下肢远端无力
“肩腓型”主要影响肩胛周围肌和小腿前群肌，肩腓综合征、Emery-Dreifuss肌营养不良和面肩肱型肌营养不良属于此类。
4. 下肢近端和上肢远端无力
这是散发性包涵体肌炎的典型无力类型，股四头肌明显无力和萎缩，同时腕、指屈肌无力。
—包涵体肌炎患者明显的股四头肌萎缩——注意其不对称性，左侧萎缩更明显。
5. 眼睑下垂和眼外肌麻痹
眼睑下垂伴眼外肌麻痹是少数疾病的特征性表现，如眼咽型肌营养不良和线粒体肌病。尽管患者有眼外肌运动受限，但他们很少主诉有复视。眼睑下垂不伴眼外肌麻痹者可见于强直性肌营养不良、先天性肌病和肌原纤维病。
6. 躯干肌无力
部分患者临床最突出的症状可能是颈肌无力（孤立性颈部伸肌肌病）或椎旁肌无力（躯干前屈症），这些肌群无力可能是肌病所致，但更多出现于神经-肌肉接头疾病或运动神经元病。患者也可出现脊柱强直，但不是因为无力而是因为中轴结构的挛缩，常见于先天性、Ullrich型和Emery-Dreifuss肌营养不良。
最后，部分患者在发作性无力、强直、肌红蛋白尿或疼痛的间歇期可相对无症状，不属于上述任何一种无力分布的类型。这些患者绝大部分是因为肌膜成分或能量代谢异常所致，包括肌强直、周期性麻痹、代谢性疾病和药物摄入等。随着时间推移，部分患者可从发作性无力演变为进展性无力。
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