2015 「慢性乙型肝炎防治指南」亮点解析
来源：“HAOYISHENG”微信号
2015 年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会刚刚在北京落下帷幕，此次大会发布了一系列肝病诊断和治疗指南，其中中国慢性乙型肝炎防治指南无疑备受瞩目。
大会主席侯金林教授介绍新版的指南在 2010 年指南的基础上，经过反复讨论修改，涵盖了流行病、预防、诊断、治疗的最新数据，纳入了更多中国学者的研究成果，推荐更加明确。那么新指南的具体框架和新亮点到底有哪些呢？下面就为大家简单介绍一下：
流行病学
更新了我国流行数据：2014 年全国 1-29 岁人群乙型肝血清流行病学调查结果显示，1-4 岁、5-14 岁和 15-29 岁人群 HBsAg 流行率分别为 0.32%、0.94% 和 4.38%。
预防
明确推荐对 HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后 24 h 内尽早（最好在出生后 12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），剂量应 ≥ 100IU，同时在不同部位接种 10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，在 1 个月和 6 个月时分别接种第 2 和第 3 针乙型肝炎疫苗。
病原学
补充了肝细胞膜上的钠离子 - 牛磺胆酸 - 协同转运蛋白 (NTCP) 是 HBV 感染所需的细胞受体这一重要研究成果。
自然史及发病机制
完善乙肝自然史认识：HBsAg 消失后，少数患者肝脏中仍可检测出 cccDNA，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生。此外，对慢乙肝发展为肝硬化及肝细胞癌的发生率及危险因素的描述也更加系统、详尽。
新指南还加入发病机制部分，从固有免疫和 HBV 特异性免疫两方面简要阐述了免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制，而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。
实验室检查
血清学检查方面强调了乙肝标志物抗 -HBc、HBsAg 定量等对疗效及预后的预测价值。生化检查部分则补充介绍了γ- 谷氨酰转肽酶、血清碱性磷酸酶、总胆汁酸、维生素 K 缺乏或拮抗剂 -Ⅱ诱导蛋白的特点及应用。
肝纤维化非侵袭性诊断
新指南突出强调肝纤维化非侵袭性诊断，不仅对瞬时弹性成像技术结果判读进行了更详尽的描述，还新增了 APRI 评分和 FIB-4 指数的介绍。
影像学诊断
较 2010 版指南而言，简要列举了超声、CT 和磁共振成像（MRI）等用于肝脏病变检查的优劣和特点。
病理学诊断
新版指南对慢乙肝的病理特征描述更详细，并首次推荐采用国际上常用的 METAVIR 评分系统，进行慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期，建议采用 Laennec 评分系统进行肝硬化评价。
临床诊断
慢性 HBV 携带者、HBeAg 阳性、阴性慢乙肝、非活动性 HBsAg 携带者等诊断基本同前，仅对隐匿性慢性乙型肝炎的诊断进行了补充：诊断主要通过 HBVDNA 检测，有时需采用多区段套式 PCR 辅以测序确认，可能会存在一定程度的漏检。
新指南对乙肝肝硬化的诊断描述也更加系统详尽，除按代偿期及失代偿期划分外，还描述了五期分类法评估肝硬化并发症情况，以更准确的预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险。
治疗目标
明确提出理想的终点（停药后 HBsAg 持久消失）、满意的终点（停药后持久病毒学应答、HBeAg、ALT 复常和 HBeAg 血清学转换）、基本的终点（抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答）。
特别提出在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg 消失，并伴有 ALT 复常和肝脏组织学的改善。
抗病毒治疗的适应症
抗病毒治疗主要根据血清 HBV DNA 水平、血清 ALT 和肝脏疾病严重程度决定。特别强调动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对 HBeAg 阳性患者，发现 ALT 水平升高后，建议观察 3-6 个月，如未发生自发性 HBeAg 血清学转换，才建议考虑抗病毒治疗。
更新要点：治疗前对于 HBeAg 阳性、ALT 升高患者，先观察 3-6 月再决定是否治疗；持续 HBV DNA 阳性、达不到治疗标准，观察年龄缩小到大于 30 岁；持续 HBV 阳性的肝硬化患者，应积极抗病毒治疗。
干扰素α治疗
长效干扰素在 HBeAg 血清学转换，病毒抑制，生化应答方面优于普通干扰素。从经济学角度考虑，目前不推荐延长干扰素治疗疗程。指南增加了 PegIFN-α与核苷和核苷酸类药物（NAs）联合或序贯治疗的研究进展，提出使用 NAs 降低病毒载量后联合或序贯 PegIFN-α的方案，较 NAs 单药在 HBeAg 血清学转换及 HBsAg 下降方面有一定的优势，但仍需从药物经济学角度进一步评估。
此外，新指南还对干扰素就治疗前及治疗过程中的疗效预测因素，分别 HBeAg 阳性和阴性慢乙肝进行了清晰阐述。对治疗过程中考虑应答不佳的患者，建议停药。
NAs 治疗和监测
在五种核苷（酸）类似物的介绍中，将恩替卡韦、替诺福韦酯放在前两位，并在明确作为一线药物推荐为治疗首选。
新指南就五种药物对 HBeAg 阳性和阴性慢乙肝的短期、长期疗效分别以表格形式归纳，一目了然。尤其纳入替诺福韦酯长达八年的研究结果，接近 100% 的病毒学应答和零耐药使其成为当之无愧的一线药物，但长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。
新指南强调应用 NAs 治疗慢性乙型肝炎，首选高基因耐药屏障的药物；如果应用低基因耐药屏障的药物，应该进行优化治疗或联合治疗。
2010 版指南已提出 NAs 治疗慢性乙型肝炎路线图概念，但当时缺乏前瞻性临床研究验证，未明确推荐。新指南根据国内外优化治疗的研究结果，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据 HBVDNA 监测结果给予优化治疗。
对 NAs 不良反应的描述中，新指南更加具体细致：肾功能不全（主要见于阿德福韦酯治疗）、低磷性骨病（主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗）、肌炎（主要见于替比夫定治疗）、横纹肌溶解（主要见于替比夫定）、乳酸酸中毒等（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定）。
此外，新指南对 NAs 耐药挽救治疗方案以表格形式呈现，简洁清晰。
抗病毒治疗推荐意见及随访管理
无论是 HBeAg 阳性还是阴性患者，均优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或 Peg-lFN。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照「路线图」概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生。
该指南推荐的 NAs 药物治疗时间大为延长，HBeAg 阳性患者 NAs 治疗总疗程建议 4 年以上。而 HBeAg 阴性患者除 HBVDNA 检测不到外，还要求 HBsAg 消失，再巩固治疗 1 年半（经过至少 3 次复查，每次间隔 6 个月）仍保持不变时，可考虑停药。
2010 版指南虽具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整，但无详细推荐。而新指南明确了 HBeAg 阳性及阴性慢乙肝干扰素治疗早期应答不佳时的停药指征。
指南对肝硬化患者抗病毒指征表述更加简洁：对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯。IFN-α有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用。
在患者的随访管理方面，新指南以管理流程图和表格的形式对患者及携带者管理进行了规范，为临床医生提供方便。
特殊人群抗病毒治疗推荐意见
新指南对特殊人群的抗病毒推荐意见更为详尽，尤其是妊娠情况的处理及儿童的抗病毒治疗。
1. 对应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者，新指南根据引起 HBV 再激活可能性大小，将免疫抑制药物分为高、中、低风险三类，结合 HBsAg、抗 -HBc 状态进行预防性抗病毒治疗的推荐，不再推荐拉米夫定等高耐药药物，而直接建议选用强效低耐药的 ETV 或 TDF 治疗。
2.HBV 合并 HCV 的治疗原则与 2010 版相同，对 HCV RNA 和 HBV DNA 均可检出，而 PegIFN 治疗下 HBV DNA 下降不理想时，建议加用 ETV 或 TDF 治疗；或换用抗 HCV 直接作用抗病毒药物并加用 ETV 或 TDF 治疗。
3. 对于 HBsAg 阳性或 HBV DNA 阳性的急性、亚急性肝衰竭，新版指南建议尽早抗病毒治疗。对于慢加急 / 亚急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要 HBV DNA 阳性就应抗病毒治疗，药物选择建议为 ETV 或 TDF。
4. 对肝移植患者，2010 版指南推荐为最好于肝移植术前 1-3 个月开始服用拉米夫定，而新指南推荐尽早使用抑制 HBV 作用强且耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗，以获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染。根据移植肝 HBV 再感染风险确定术后是否联合使用 HBIG。
5. 新指南对妊娠相关情况处理的推荐更加详细，特别增加了妊娠中后期如果检测 HBV DNA 载量大于 2×106IU/ml，可于妊娠第 24-28 周开始给予 TDF、LDT 或 LAM 治疗，以减少母婴传播。建议于产后 1-3 个月停药，停药后可以母乳喂养。
6. 指南还提到了男性抗病毒治疗患者的生育问题，应用干扰素治疗的男性患者，应在停药后 6 个月方可考虑生育；应用 NAs 抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明 NAs 治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。
7. 儿童的抗病毒治疗：在充分知情同意的基础上，1 岁以上儿童可考虑 IFN-α治疗，2-11 岁也可选用 ETV 治疗，12-17 岁可选用 ETV 或 TDF 治疗，并参照美国 FDA 和 WHO 推荐意见给出推荐剂量。
8. 肾损害患者的推荐：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的 CHB 患者，应尽可能避免应用 ADV 或 TDF。对于存在肾损害风险的 CHB 患者，推荐使用 LDT 或 ETV 治疗。
最后，新指南删去了原有的抗炎、保肝、抗纤维化治疗等部分，并提出一系列待解决的问题，为今后的研究指明了方向。
附 2015 新版指南推荐意见：
1. 预防
推荐意见 1：对 HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后 24 h 内尽早（最好在出生后 12 h）注射 HBIG，剂量应 ≥ 100IU，同时在不同部位接种 10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，在 1 个月和 6 个月时分别接种第 2 和第 3 针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）；
推荐意见 2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为 10 μg 重组酵母或 20 μg 重组 CHO 乙型肝炎疫苗（A1）；
推荐意见 3：新生儿在出生 12 h 内注射 HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受 HBsAg 阳性母亲的哺乳（B1）；
推荐意见 4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如 60 μg）和次数；对 3 针免疫程序无应答者可再接种 1 针 60 μg 或 3 针 20 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第 2 次接种乙型肝炎疫苗后 1~2 个月检测血清中抗 -HBs，如仍无应答，可再接种 1 针 60 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。
2. 治疗——HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者
推荐意见 5：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或 Peg-lFN（A1）。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照「路线图」概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生（A1）。
推荐意见 6：核苷（酸）类药物：建议总疗程至少 4 年，在达到 HBVDNA 低于检测下限、ALT 复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固治疗至少 3 年（每隔 6 个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。
推荐意见 7：普通干扰素和聚乙二醇干扰素：推荐疗程为 1 年，但治疗早期应答可帮助预测疗效。对于基因型 A 型和 D 型患者，若经过 12 周聚乙二醇干扰素治疗未发生 HBsAg 定量的下降，建议停止治疗（阴性预测值 97%-100%）。对于基因型 B 型和 C 型患者，若经过 12 周聚乙二醇干扰素治疗，HBsAg 定量仍大于 20,000IU/mL，建议停止治疗（阴性预测值 92%-98%）。无论哪种基因型，若经过 24 周治疗 HBsAg 定量仍大于 20,000IU/mL，建议停止治疗。（B1）。
3. 治疗——HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者
推荐意见 8：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或 Peg-lFN（A1）。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照「路线图」概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生（A1）。
推荐意见 9：核苷（酸）类似物：建议治疗达到 HBsAg 消失且 HBV DNA 检测不到，再巩固治疗 1 年半（经过至少 3 次复查，每次间隔 6 个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。
推荐意见 10：干扰素类：推荐疗程 1 年，但治疗早期应答可帮助预测应答。若经过 12 周聚乙二醇干扰素治疗未发生 HBsAg 定量的下降，且 HBV DNA 较基线下降 <2Log，建议停止治疗 ( 阴性预测值 97%-100%)（B1）。
4. 治疗——代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
推荐意见 11：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或 Peg-lFN（A1）。IFN 有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用（A1）。
5. 特殊人群抗病毒治疗推荐意见
推荐意见 12：经过规范的普通 IFN-( 或 PegIFN-( 治疗无应答的患者，可以选用核苷（酸）类药物再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的核苷（酸）类药物治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗（A1）。
推荐意见 13：对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查 HBsAg、抗 -HBc 和 HBV DNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度给予相应的处理，包括预防性抗病毒治疗和临床监测（A1）。
推荐意见 14：对于 HBV 合并 HIV 感染者，若 CD4+T 淋巴细胞 ≤ 500/μl 时，无论慢性乙型肝炎处于何种阶段，均应开始 ART，优先选用 TDF 加 LAM，或 TDF 加 FTC（A1）。
推荐意见 15：对 HBsAg 阳性或 HBV DNA 阳性的急性、亚急性、慢加急性肝衰竭患者应尽早应用 NAs 抗病毒治疗，建议选择 ETV 或 TDF（A1）。
推荐意见 16：对 HBV DNA 阳性的 HCC 患者建议应用 NAs 病毒治疗，并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗（A1）。
推荐意见 17：对于移植前患者 HBV DNA 不可测的 HBV 再感染低风险患者，可在移植前予恩替卡韦或替诺福韦治疗，术后无需使用 HBIG（B1）。对于移植肝 HBV 再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为核苷（酸）类似物联合低剂量 HBIG，其中选择恩替卡韦或替诺福韦联合低剂量 HBIG 能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发（A1）。
推荐意见 18：妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT 轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用替诺福韦或替比夫定抗病毒治疗（A1）。
推荐意见 19：对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素治疗，建议终止妊娠（B2）。若应用的是妊娠 B 级药物 (替比夫定或替诺福韦) 或拉米夫定，治疗可继续；若应用的是恩替卡韦和阿德福韦酯，需换用替诺福韦或替比夫定继续治疗，不建议终止妊娠（A1）。
推荐意见 20：为进一步减少 HBV 母婴传播，妊娠中后期 HBV DNA 载量大于 2×106IU/ml，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可于妊娠第 28 周开始给予替诺福韦、替比夫定或拉米夫定，建议于产后 1-3 个月停药，停药后可以母乳喂养（B1）。
推荐意见 21：对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1 岁以上儿童可考虑 IFN-α治疗。2 岁以上可选用恩替卡韦治疗，12 岁以上可选用替诺福韦治疗 (A1)。
推荐意见 22：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的 CHB 患者，应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯。对于存在肾损害风险的 CHB 患者，推荐使用恩替卡韦或替比夫定治疗（B1）。
本文根据《2015 年慢性乙型肝炎防治指南》整理