保胎不成反流产，一例医患纠纷引发的深思
今日，一则孕妇注射过期黄体酮导致流产的新闻冲上微博热搜。
2019年3月，山东郓城人王海兰注射了从郓城夕阳红医院购买的黄体酮保胎针，1个小时后腹部疼痛，第二天出现流血症状。后来，王海兰才发现，所购买的保胎针已过期1个月。
郓城县卫生计生综合监督执法局回应称，是工作人员疏忽，已对医院罚款5万元。
除去过期药物的因素，此次事件的背后还隐藏着一个有争议的问题：黄体酮保胎到底能不能用？
目前，黄体酮滥用的现象在国内医院非常严重，因为孕酮低而保胎注射黄体酮几乎成了大家最常用的治疗措施，甚至有些医生会出于安慰剂效应，给患者开黄体酮。
然而，早期流产的最常见原因是胚胎或胎儿染色体异常，约占 50%~60% 左右。对于这类患者，可以说是补充孕激素也无济于事。
因此，为患者保胎，也要看清因果：
对于黄体功能不全，孕酮低下去是原因；对于基因异常的患者，孕酮低下去是结果。
众所周知，一定水平的孕激素对妊娠的维持至关重要，黄体孕激素分泌不足, 可引起不孕或早期妊娠流产。
大量文献表明初次妊娠妇女早期血清孕酮浓度越高，正常妊娠率越高，血清孕酮浓度越低，流产和异常妊娠的发生率越高。
「美国妇产科医师年会」的一项公开研究也证实，孕酮浓度 15-19.9 ng/mL 时，流产率为 9.8%；孕酮浓度 20-24.9 ng/mL 时，流产率7 .7%。
妊娠后，绒毛发育过程中会分泌 hCG，包括卵黄囊以及胎盘也会分泌 hCG。所以一般来说，如果 hCG 的增长正常就间接表明胚胎发育正常。
应仔细追问病人的月经情况，是否月经间隔时间短（短周期）和月经不调等异常情况，以判断是否为黄体功能不全引起的孕酮低。
此外，人体分泌的孕酮代谢很快，抽血后如果不能及时检查就会有误差，所以还需注意化验单的报告时间并询问患者的抽血时间，以减少误差。
总之，对于孕酮低这件事，一定要看清楚原因：
对于基因等问题导致的患者，胚胎发育不良母体天然降低孕酮分泌淘汰不良胚胎，孕酮低下去是结果；
对于黄体功能不全的孕妇，由于孕酮低下去导致了子宫敏感性增高，免疫抑制减弱等，孕酮低下去是原因；
对于此类的患者，补充孕激素是对症的。
黄体功能不全是指排卵后黄体发育不良，分泌孕酮不足或黄体过早退化，致使子宫内膜分泌反应性降低。
以内膜发育与胚胎发育不同步为主要特征，与不孕或流产密切相关。
BBT：高温相小于 11 天（BBT 和内膜活检总的符合率低至 25%）；
黄体期短于 10 天（监测尿 LH 峰和排卵来确定黄体期长度）；
孕酮浓度＜5ng/ml（排卵后 6～7 天）；
内膜活检（内膜发育成熟落后于实际排卵日 2 天以上）。
尽管孕激素对于正常妊娠结局至关重要，目前国际上对于先兆流产时是否需要补充孕激素，仍然是有争议的。
笔者认为，应用前要先明确患者孕酮降低的原因，详细询问患者月经史、流产史等，并结合 hCG 水平综合考虑，是否是由黄体功能不全引起的。
根据我国《黄体支持与孕激素补充共识》对于黄体功能不足者可给予黄体酮 10~20 mg，每日或者隔日肌肉注射一次，经治疗 2 周，若阴道流血停止，B 超检查提示胚胎存活可继续妊娠；
若临床症状加重，B 超提示胚胎发育不良，hCG 持续不升或者下降，考虑流产不可避免，应终止妊娠。
复发性流产用黄体酮有效吗？
根据新英格兰杂志的一项实验数据表明：对于不明原因的复发性流产者，孕早期予以黄体酮制剂不增加胎儿畸形风险，但并不能改善新生儿活产率及围产期结局。
而我国《黄体支持与孕激素补充共识》也指出，对于不明原因复发性流产患者是否应给予黄体支持及孕激素补充是有争议的。
已有越来越多的研究显示，某些特殊类型的孕激素对预防早产有效。
2013 年的一项 Meta 分析显示：对于有自发早产史或宫颈缩短患者，补充孕激素能够显著降低其早产率，且能够降低新生儿患病及死亡率。
己被证实能预防早产的特殊类型孕酮主要有以下 3 种：17α- 己酸羟孕酮、微粒化孕酮胶囊及凝胶，但在不同药物的适应证、治疗时间及用药剂量等方面尚无统一标准。
根据指南共识，大家只要牢记下面两个表格就可以了！
表 1. 孕激素用于先兆流产/反复自然流产
| 药物 | 剂量 | 停药时机 |
|---|---|---|
| 口服地屈孕酮 | 20~40 mg/d | 临床症状改善直至消失，B 超提示胚胎存活可继续妊娠，继续使用 1~2 周后可以停药，或者维持用药至孕 8~10 周 |
| 阴道用微粒化黄体酮 | 200~300 mg/d | |
| 黄体酮引导缓释胶囊 | 90 mg/d | |
| 肌注黄体酮 | 20 mg/d |
表 2. 孕激素用于预防早产
| 用药指征 | 剂量 | 停药时机 | |
|---|---|---|---|
| 无早产史 | 孕 24 周宫颈长度缩短 | 微粒化黄体酮阴道给药：200 mg/d 黄体酮阴道缓释凝胶：90 mg/d | 孕 34~36 周 |
| 有早产史 | 孕 24 周宫颈长度缩短 | 微粒化黄体酮阴道给药：200 mg/d 黄体酮阴道缓释凝胶：90 mg/d | 孕 34 周 |
| 有自发早产史 | 无早产症状 | 16-20 17α-己酸羟孕酮：250mg/w | 孕 36 周 |
目前，黄体酮在辅助生殖中应用较为广泛。
主要针对降调节引起的黄体功能不足，以及在取卵的过程中，颗粒细胞和黄体细胞一起被抽出来，导致激素水平下降，需要补充孕激素。
此外，如果是解冻周期胚胎移植，用激素替代周期准备内膜，没有黄体形成，也需要外源性的孕激素补充。
应用外源性激素促进胚胎的生长发育，应是在孕妇体内自身激素分泌不足的情况下。如果不是激素不足，补充过多的激素只会给胎儿和孕妇造成不良影响。
1. 过量的孕激素会导致很多男性胎儿出现肾盂扩张，甚至肾积水，生殖器发育异常，女性胎儿青春期后出现生殖器官肿瘤；
过量的 hCG 还会影响妊娠期的唐氏筛查结果（使原本真的高风险变成假的低风险）。
2. 过量的孕激素还会影响孕妇的食欲和体内水的代谢；
3. 可能会增加胎盘粘连和胎盘植入的风险。
目前国内对有反复流产史的孕妇使用孕激素保胎极为普遍。这样盲目地保胎并不能改善最终的妊娠结局，且早孕期过度使用孕激素也可能会增加胎儿畸形的风险。
回到开始的这个新闻中，虽然药物过期肯定有过失；不过把流产组织送绒毛染色体检查，就可以探寻到患者流产的最终原因。
（感谢丁香园站友紫色朝颜、罗秋燕、白衣咸饭的精彩分享）
参考文献
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编辑 | 张秦溪
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