与吸烟有关的癌细胞突变详图 | Science 论文推荐
科学家制作了一张囊括17种肿瘤类型的基因组精细图来描绘与吸烟相有关的突变和表观遗传变异。
来源 The scientist
撰文 Anna Azvolinsky
翻译 郑邦晓
审校 陈月欣
在17种癌性肿瘤中，科学家们发现了疑似由烟草烟雾引起的基因组突变和 DNA 甲基化模式。在近期（11月3日）的《科学》杂志上，来自美国新墨西哥州洛斯阿拉莫斯国家实验室和惠康基金会桑格研究所的研究员及其同事们发布了一项研究，综合性地调查了可能由烟草烟雾中致癌物引起的基因组突变。这项研究拓宽了人们对烟草烟雾致癌机理的理解——组织的直接或间接暴露都将引发致癌突变。
来自美国密歇根州范安德尔研究所的同行专家盖尔德·普法伊费尔（Gerd Pfeifer）教授是《科学》杂志对此项研究的特邀评论员，他表示：“对吸烟和不吸烟者致癌突变的测序比对研究从未做到如此深入”。
(评论链接：http://science.sciencemag.org/content/354/6312/549)
来自杜克大学-新加坡国立大学（Duke-NUS）计算生物学中心的另一位同行专家史蒂夫·罗森（Steve Rozen）博士表示：“这项研究凸显了早期预防对烟草所致癌症的重要性和我们对于烟草致癌机制的无知。”
洛斯阿拉莫斯国家实验室的卢德米尔·亚历山德罗夫（Ludmil Alexandrov）教授和惠康基金会的迈克尔·斯特拉顿（Michael Stratton）博士等人对吸烟型相关肿瘤的610个肿瘤的全基因组和另外4633个肿瘤外显子组进行测序，一共发现了17种肿瘤与吸烟相关。研究员在对每个肿瘤测试时都将其视为已在早先研究中鉴别出的一种包含多个基因组突变特征的混合体，以此来拓宽肿瘤类型的范围。本研究中被测的5243个肿瘤中里有2490个来自烟民，1063个来自非烟民。
(早前研究链接: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3776390/)
亚历山德罗夫教授告诉记者：“烟草烟雾会对直接暴露的组织（如肺等）造成直接的 DNA 损伤，但它是如何提高间接暴露的组织（如膀胱和肾等）的癌变风险就不得而知。我们想了解烟草能够增加患癌风险的原理是什么。”
研究表明，日均吸烟量超过30支的烟民身上直接暴露的组织患癌风险最高，如小细胞肺癌、肺鳞癌和肺腺癌。通过观察肺组织样品的突变数量，研究员们估计，每日一包烟的烟民，一个肺细胞每年将累计约150个突变。
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4型特征突变（signature 4 mutations）指的是胞嘧啶向腺嘌呤（C>A）或鸟嘌呤向胸腺嘧啶（G>T）的碱基突变。比值比（odds ratio），是病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数和非暴露人数的比值，反映暴露与疾病之间的关联强度。显然，吸烟患者累积的型特征突变与患癌比值比显著相关。
研究人员还在吸烟者肺部和喉部的肿瘤中发现了一个致癌突变特征——DNA 加合鸟嘌呤时发生碱基替换（鸟嘌呤替换为胸腺嘧啶），而这正是细胞暴露在烟草致癌物下产生的突变特征。
对于间接暴露在烟草烟雾下的组织，情况便更为复杂。
研究员在被测的所有肿瘤类型中都发现，吸烟和非吸烟者的基因组突变模式与细胞衰老有关，但在吸烟者中更甚。亚历山德罗夫教授解释说：“在这个复杂的突变模式中，烟草烟雾解禁了生物体内的分子钟，加速了突变的累积。”然而这些突变产生的机制尚不明确。
罗森博士认为：“有别于直接暴露的组织，在烟草烟雾中间接暴露的组织更加神秘难解，我们也的确对它们的烟草致癌机制知之甚少。”
尽管此前人们发现吸烟者血细胞的 DNA 甲基化模式与非吸烟者的不同，然而这项研究却发现了两者中相似的甲基化模式。
烟草烟雾致癌的组织有些是涉及代谢和废物过滤的组织，例如胃、肝、膀胱和肾。亚历山德罗夫告诉的记者：“这些组织不会直接接触到烟草烟雾，所以烟草烟雾可能通过间接途径导致癌变。”
他补充到：“我们本以为这项研究，会应证实之前关于吸烟和 DNA 致癌突变的结论，但事实上我们发现了一些新机制，说明还有大量的信息不得而知。”
普法伊费尔教授建议，这个方法应该用于研究那些不明致癌物致癌的原因：“突变特征给了我们很好的线索来搜寻致癌突变原。”
现在，亚历山德罗夫教授和斯特拉顿博士等人计划用相同的方法来揭示其它致癌因素（如肥胖和荷尔蒙变化等）的致癌突变模式和潜在机制。亚历山德罗夫教授说：“我们知道了烟草能够致癌，也揭示了一系列潜在机制。然而致癌因素还有很多，其机制也尚不得知。”
原文链接：http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/47422/title/Smoking-Linked-Cancer-Mutations-Mapped/
论文信息
【题目】Mutational signatures associated with tobacco smoking in human cancer
【作者】Ludmil B. Alexandrov, Young Seok Ju, Kerstin Haase, et al.
【期刊】Science
【日期】First published 3 November, 2016
【DOI】http://dx.doi.org/10.1126/science.aag0299
【摘要】
Tobacco smoking increases the risk of at least17 classes of cancer. We analyzed somatic mutations and DNA methylation in 5243cancers of types for which tobacco smoking confers an elevated risk. Smoking isassociated with increased mutation burdens of multiple distinct mutationalsignatures, which contribute to different extents in different cancers. One ofthese signatures, mainly found in cancers derived from tissues directly exposedto tobacco smoke, is attributable to misreplication of DNA damage caused bytobacco carcinogens. Others likely reflect indirect activation of DNA editingby APOBEC cytidine deaminases and of an endogenous clock-like mutationalprocess. The results are consistent with the proposition that smoking increasescancer risk by increasing the somatic mutation load, although direct evidencefor this mechanism is lacking in some smoking-related cancer types.
【链接】http://science.sciencemag.org/content/354/6312/618.full
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