Y染色体也保不住的男儿身：删掉这个基因，XY型小鼠成功发育成雌性

Sha 科研圈 2018-10-17

图片来源：Anna Bhushan

撰文 Sha

来源 DeepTech深科技

性别决定系统决定了生物性特征的发展，也帮助了生物的繁衍生息。对于大部分的生物来说，都具有两个性别，XY 性别决定系统存在于大部分哺乳动物（包括人类）和部分昆虫中，雌性有两条 X 染色体，雄性有一条 X 染色体和一条 Y 染色体，不仅如此，以人类为例，男性和女性还发育有不同的性器官。

这些知识对于绝大多数读者来说，都是从初中生物课堂就已经熟知的。如果此时请你回答这个问题：你是男性还是女性呢？相信绝大多数人的回答都是毫不迟疑且十分确定的。那对于所笃定的性别，又有什么证据呢？

图丨XY 染色体定义了男性，但 Enh13 让胚胎真正成为男性

“凭的是堂堂男/女儿之躯，以及祖传的染色体为证”，相信这会是所有读者的有力证据。但且慢！男/女儿之躯就一定对应的是 XY、XX 染色体么？换句话说，现有的生殖器官就一定会和遗传信息匹配呢？

有一只小鼠就经历了这样错乱的“鼠”生，虽然生为 XY 基因型，但最终还是失去了它的“男儿身”。近日，来自美国西北大学、犹他大学以及英国伦敦大学学院的研究者们共同合作，删除了离决定小鼠性别关键基因 SOX9 “千里之外”的一个“无用”基因—末端增强子 Enh13，使得带有 XY 染色体的雄性小鼠发育出了完整的卵巢、输卵管及子宫，成功使小鼠完成了“性别转换”。

这一发现将帮助研究者们更好的理解为什么一些婴儿虽然具有男性的染色体最终却表现出女性的特征，为性发育紊乱患者的治疗提供新的方向，同时本次研究的思路也可以借鉴到其他疾病的 DNA 开关发现中。该研究的相关细节发表在 6 月14 日的 science 杂志上。

男女从何而来

性别不仅是一个生物学概念，同时也具有社会意义。从生物性别来说，性器官可以作为最直观的判断依据，性染色体则是遗传学水平的证据，但追根究底，性别的决定因素是关键基因 Sox9 的表达。在其表达产物 SOX9 的作用下，动物会开始睾丸、阴茎等其他雄性特征的发育，反之，则会发育出卵巢、子宫等雌性特征。

如果任由胚胎发育，人类世界将会成为名副其实的“女儿国”——所有的胚胎最终都会成为女性。而位于 Y 染色体上的 SRY 正是改变发育进程的这只手，在以往的研究中，科学家们发现 SRY 可以启动 Sox9 的表达，同时这个过程中还要一个或多个增强子共同参与。在基因组中共有约 100 万个增强子控制着约 2.1 万个基因，从这茫茫多的增强子中找到正确的一个或几个，无异于大海捞针。

增强子（enhancer），又名强化子，是 DNA 上一小段可与蛋白质（反式作用因子，trans-acting factor）结合的区域，与蛋白质结合之后，基因的转录作用将会加强。增强子可能位于基因上游，也可能位于下游。且不一定接近所要作用的基因，甚至不一定与基因位于同一染色体。这是因为染色质的缠绕结构，使序列上相隔很远的位置也有机会相互接触。

为了找到关键的增强子，Robin Lovell-Badge 教授和同事们使用最新方法检测增强子激活蛋白的结合位点，或是在性别分化前后极短时间内解开的 DNA 区域。最终发现了 16 个 Sox9 的潜在增强子。通过进一步实验证明，研究者最终将目标锁定在一段长为 557bp的 DNA 片段上。

这段叫做 Enh13 的 DNA 序列，距离 Sox9 约 56.5 万个碱基对，且在哺乳动物中高度保守，一旦失活，小鼠体内的 SOX9 将会下降到极低的水平。研究者使用 CRISPR/Cas9 系统对受精卵阶段的胚胎进行了基因编辑。当删除编码Enh13的基因后，带有 XY 染色体的雄性小鼠最终发育出了完整的卵巢、输卵管、以及子宫，完成了性别转换。

图丨缺少 Enh13 的XY型小鼠发育出了子宫、卵巢、输卵管

在人体中，Enh13 同样高度保守，且嵌在一段长约 3.25 万个碱基对的序列中。在已有的案例中可知，当父母的基因中缺失这一段序列，基因型为 XY 的孩子有性反转的症状。尽管并未有人体实验，但已有的证据已经可以证明 Enh13 在人类性别形成中同样具有关键作用。这一研究结果的发现，不仅将帮助研究者对性发育问题的理解，同时很可能为相关疾病的治疗提供新的思路。

复杂的性别

那既然可能存在 XY 染色体的女性，那是否可能存在 XX 型的男性呢？答案是可以的。

前面已经提到，决定性别的关键蛋白 SOX9 的开关 SRY 位于 Y 染色体上，那并没有 Y 染色体的 XX 基因型是如何获得这个基因呢？问题又出现在不靠谱的父亲身上，当父亲精原细胞的性染色体发生易位，即 Y 染色体的一部分和 X 染色体的一部分互换，再进行减数分裂，来自父亲的 X 染色体上就带有了部分的 Y 染色体基因，如果 SRY 恰巧身处其中，那 XX 型染色体的后代同样具有发育成男性的可能。

图丨同时发育成雌性的两只小鼠，一只是 XY 染色体（左），一只是 XX 染色体（右）

除了染色体性别决定系统，在生物界还存在着非遗传性性别决定系统，如在爬行动物中广泛存在的，受温度影响的环境性别决定系统。

在澳大利亚半荒漠环境中就生存着一种可以根据环境温度进行性别转换的蜥蜴，研究者将野外捕获的蜥蜴带回实验室进行研究，发现部分蜥蜴携带着雄性的 ZZ 基因型却有着雌性的身体结构。不仅如此，完成性转换的 ZZ 雌性仍旧可以与 ZZ 雄性交配，并产生后代。

但对于人类来说，性别的作用远不止生殖。它不仅是人类的一种生理标签，同时是自我认同的一种身份。除了生物性别，人类还具有社会性别。不同于由遗传信息或生理所表现出的性别，社会性别由个人意识决定。个人的性别很难只用男或女一概而论，对于一些小群体来说，他们对自我有着特殊的看法，也许无法与主流相容，被大众理解，但希望随着社会的进步，人类思想的自由发展，他们的选择可以得到更多的尊重和认可。

图丨人的性别远非只有男、女这么简单

同时，生物性别也并非一目了然那么简单，XX 染色体未必会发育成女性，而 XY 染色体也并非一定是男性，一个小小的增强子 Enh13 就可以颠覆生物的性别，也暗示着我们目前对于遗传信息的认识仍是九牛一毛，人类基因组中仍旧藏着许多精妙的设计和故事。

参考资料：

http://science.sciencemag.org/content/early/2018/06/13/science.aas9408

http://www.sciencemag.org/news/2018/06/little-piece-dna-makes-girls-boys

https://phys.org/news/2018-06-non-coding-dna-genitals-youre-born.html

本文转载自公众号“DeepTech深科技”（ID:mit-tr）

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