人类DNA中重复了50万次的神秘“跳跃基因” ，有什么用？ | Cell 论文推荐

这种基因片段占我们基因组的 17%，但科学家们才刚刚开始了解它的功能。

作者 Sarah Zhang

翻译 小勺

审校 阿金

正在分裂的细胞中蓝色标记的 DNA（图片来源：科学照片库）

多年来，加利福尼亚大学旧金山分校的发育生物学家 Miguel Ramalho-Santos 一直试图说服其实验室的研究人员去研究他个人认为很不寻常的 DNA 片段： LINE1。它在人类基因组中重复了50万次，几乎占了每个细胞中 DNA 的1/5。但没人想研究它。Ramalho-Santos 说：“这是实验室里大家都在传的一个笑话。”

这可能与 LINE1的名声有关。“人们称之为垃圾 DNA、基因组寄生虫。”Ramalho-Santos 说。LINE1 像其他转座子（或“跳跃基因”）一样，具有不寻常能力，能够复制自身，并随机插入基因组的任意位置。遗传学家倾向于关注 LINE 1插错地方的情况，这会导致癌症或遗传病症（如血友病）。但 Ramalho-Santos 怀疑 LINE1有更多值得关注的地方。如果 LINE1 最好也只是无害，最坏则是有害的，为什么它会在人类基因组中一直大量存在着呢？

Ramalho-Santos 和其他人发现，LINE1在胚胎发育过程中特别活跃，直觉告诉他，该片段实际上在协调胚胎细胞的发育过程中起关键的作用。

他开始到处做实验，偶尔“烦扰”实验室一个研究人员帮忙分析。Ramalho-Santos 说：“他们都认为这有点疯狂。”直到 Michelle Perchard 作为博士后加入实验室，他才最终找到了能认真参与 LINE1项目的人。“我想我从实验室其他人那里看到了奇怪的表情。”Percharde 笑着回忆道。

但实验开始取得进展。至关重要的是，Ramalho-Santos 和 Percharde 找到了在小鼠胚胎中关闭 LINE1表达的方法。DNA 存储着生命的密码，但是为了读取它，细胞必须首先将 DNA 序列转录成相关的 RNA 分子。当团队使LINE1的 RNA 失效时，胚胎在受精卵首次分裂后，就被停留在了双细胞阶段。没有LINE1，胚胎停止了发育。

Ramalho-Santos 认为，LINE1的 RNA 就像分子“胶水”，将一批分子集结到一起，终止双细胞阶段，将胚胎推入到下一个发育阶段。它能使一种在双细胞阶段活跃的 Dux 基因失活。

在过去的几年中，其他研究小组无意中发现了 LINE1在早期小鼠胚胎和脑细胞中可能的作用，但是没有过硬的证据。“直到最近，这种研究一直难以捉摸。”南达科他州州立大学的 LINE1研究者 Wenfeng  An 说，“我认为这（Ramalho-Santos 的研究结果）是我们一直在等待的东西。这是一项开创性的研究。”

然而，LINE1复制自身的能力似乎与其在胚胎发育中的角色无关。当 Percharde 特异性阻断 LINE1插入基因组时，胚胎干细胞看起来未受影响。也许胚胎中的细胞能制造 LINE1的 RNA，同时也能防止其在基因组中的做潜在有害的“跳跃”。但是，成千上万的 LINE1拷贝中，每一个都被实际用来调节胚胎发育是不太可能的。

下一步显然是研究人类细胞中的 LINE1，它占人类基因组的17%。小鼠和人之间存在差异，但 LINE1在几乎所有哺乳动物的基因组中都大量存在。其他转座子（也曾认为垃圾 DNA）在人类细胞的发育过程中也起着关键作用。“垃圾中有很多宝藏。”同样研究 LINE1的斯坦福大学的发育生物学家 Joanna Wysocka 如是说。

现在，Ramalho-Santos 可能更容易说服学生去研究他最喜爱，也是被被低估的 DNA 片段了。

原文链接：

https://www.theatlantic.com/science/archive/2018/06/line1-jumping-gene/563354/

论文信息

[论文题目] ALINE1-Nucleolin Partnership Regulates Early Development and ESC Identity

[论文作者]Miguel Ramalho-Santos, Michelle Percharde, et al.

[发表刊物] Cell

[发表时间]2018.06.21

[论文链接] https://www.cell.com/cell/comments/S0092-8674(18)30655-X

[论文编号] https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.05.043

[论文摘要] Transposable elements represent nearlyhalf of mammalian genomes and are generally described as parasites, or “junkDNA.” The LINE1 retrotransposon is the most abundant class and is thought to bedeleterious for cells, yet it is paradoxically highly expressed during earlydevelopment. Here, we report that LINE1 plays essential roles in mouseembryonic stem cells (ESCs) and pre-implantation embryos. In ESCs, LINE1 actsas a nuclear RNA scaffold that recruits Nucleolin and Kap1/Trim28 torepress Dux, the master activator of a transcriptional programspecific to the 2-cell embryo. In parallel, LINE1 RNA mediates binding ofNucleolin and Kap1 to rDNA, promoting rRNA synthesis and ESC self-renewal. Inembryos, LINE1 RNA is required for Dux silencing, synthesisof rRNA, and exit from the 2-cell stage. The results reveal an essential partnershipbetween LINE1 RNA, Nucleolin, Kap1, and peri-nucleolar chromatin in theregulation of transcription, developmental potency, and ESC self-renewal.

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