细胞的“垃圾处理器”蛋白酶体能影响神经发育 | 霍普金斯医学前沿

约翰霍普金斯的研究者发现，身为细胞“垃圾处理厂”的蛋白酶体或许不仅仅负责处理细胞垃圾，还能够作用于某些蛋白来影响神经发育。

来源 约翰·霍普金斯大学医学院  

翻译 卓思琪

审校 阿金

Credit: iStock

此前的研究发现，大脑细胞膜上的特定蛋白酶体对传递神经信号可能发挥某些作用。而在这项研究中，约翰·霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins School of Medicine）生物化学与神经科学副教授 Seth Margolis 博士以及他的团队，打算找到这些特定蛋白酶体靶向的特定蛋白。

此项新研究发表在7月5日的 Molecular Cell 杂志上（论文信息见文末）。研究者发现，这种膜结合蛋白酶体只接受特定的蛋白——这和以往认识到的“垃圾处理”功能截然不同。

这些蛋白酶体靶向的是一群尚在合成中的“不完整”蛋白，这一点和传统意义上降解“完整”全长蛋白尤为不同。这些不完整蛋白包括 Fos 和 Npas4，它们都是和调节神经元活性的重要介质。

“据我们观察，蛋白质合成和蛋白质降解之间存在联系，这暗示完整的蛋白质和正在降解的蛋白质在细胞中各自发挥着独立的作用。”哈佛医学院研究员协会的初级研究员 Kapil Ramachandran 博士说道。

Ramachandran 将蛋白酶体的功能比喻成碎纸机：“就我们过去对蛋白酶体的了解，它们会先在细胞内找到一张‘纸’，然后再将它粉碎。然而对于膜结合蛋白酶体，需要粉碎的是‘正在制作中的纸’。”

研究者对所发现的与蛋白酶体发生特异性作用的蛋白质充满希冀，他们期望这种蛋白能为神经元功能的研究打开新的大门——例如细胞间的通讯、影响记忆形成的结构变化的研究等。

参与这项研究的还有约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的Jack M. Fu，约翰·霍普金斯大学医学院的 Thomas B. Schaffer，Chan Hyun Na和Michael Delannoy。

支持该研究的有约翰·霍普金斯大学医学院蛋白质组学发现中心（S10OD021844），国家心理健康研究所（R01 MH102364），培训基金（T32 GM0078445）和国家科学基金会研究生研究奖学金（DGE-1232825）。

COI：作者声明没有竞争利益关系。

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“霍普金斯医学前沿”是由领研网与霍普金斯医疗（Johns Hopkins Medicine）联合推出的医学/生物医学论文导读专栏，介绍世界顶尖医学研究机构在癌症疗法、癌症诊断、糖尿病、心脏疾病、帕金森等热点领域的前瞻进展。

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论文信息

【题目】Activity-Dependent Degradation of the Nascentome bythe Neuronal Membrane Proteasome

【作者】Kapil V.Ramachandran，Jack M. Fu，Thomas B.Schaffer，Chan Hyun Na，MichaelDelannoy，Seth S.Margolis

【期刊】Molecular Cell

【DOI】10.1016/j.molcel.2018.06.013

【摘要】Activity-dependentchanges in neuronal function require coordinated regulation of the proteinsynthesis and protein degradation machinery to maintain protein homeostasis,critical for proper neuronal function. However, the biochemical evidence forthis balance and coordination is largely lacking. Leveraging our recentdiscovery of a neuronal-specific 20S membrane proteasome complex (NMP), webegan exploring how neuronal activity regulates its function. Here, we foundthat the NMP degrades exclusively a large fraction of ribosome-associatednascent polypeptides that are being newly synthesized during neuronalstimulation. Using deep-coverage and global mass spectrometry, we identified thenascent protein substrates of the NMP, which included products encodingimmediate-early genes, such as c-Fos and Npas4. Intriguingly, we found thatturnover of nascent polypeptides and not full-length proteins through the NMPoccurred independent of canonical ubiquitylation pathways. We propose thatthese findings generally define a neuronal activity-induced protein homeostasisprogram of coordinated protein synthesis and degradation through the NMP.

【原文链接】https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30455-6

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